Совершенствование лекарств и новые фармацевтические технологии. Состояние и перспективы развития производства терапевтических систем

В последние годы Россия и Армения реализуют программы поддержки здравоохранения, это стимулирует сбыт фармацевтической продукции посредством государственных закупок. При этом доля локального производства практически не изменяется – продукция локальной фармацевтической промышленности замещается импортной. Данные тенденции снижают конкурентоспособность фармацевтической промышленности и отрицательно сказываются на темпах роста экономики в целом. В статье проведен анализ состояния фармацевтической промышленности в России и Армении, а также выявлен ряд позитивных и негативных факторов, присущих всей фармацевтической промышленности двух изучаемых государств. В результате был отмечен рост цен на импортируемые лекарственные препараты зарубежных производителей. В России и Армении существует огромный потенциал развития фармацевтической промышленности благодаря одному из самых перспективных внутренних рынков в мире, наличию необходимых факторов развития отрасли, возможностям повышения конкурентоспособности продукции и увеличения экспорта.

инновационные проекты

профессиональные кадры

наукоемкие технологии

лекарственные препараты

фармацевтический рынок

фармацевтическая промышленность

1. Анализ оптового рынка лекарственных препаратов на территории Российской Федерации / Габриелян Н.В., Бондарева Т.М., Бережная Е.С. [и др.] // Материалы VII Междунар. науч.-практ. конф. – София, 2011. – Вып. 39. – С. 67-69.

2. Комплексная оценка развития фармацевтических рынков стран Содружества Независимых Государств / Н.В. Габриелян, С.А. Парфейников, И.Н. Андреева [и др.]// Вестник Российской военно-медицинской академии. – 2012. – № 1 (37). – С. 256-260.

3. Международное регулирование в сфере обращения лекарственных средств // Фармацевтические ведомости. – 2005. – № 1. – С.32-35.

4. Миронишина Е.В. Особенности и перспективы развития фармацевтического рынка стран СНГ // Вiсник СумДУ. Серiя: Економiка. – 2008. – Т. 2., № 2. – С. 140-148.

5. Особенности лекарственного обеспечения населения Республики Армения / Н.В. Габриелян, С.А. Парфейников, И.Н. Андреева [и др.] // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: сб. науч. тр. – Пятигорск: Пятигорская ГФА, 2011. – Вып. 66. – С. 668-669.

7. Щапов А.Ф. Эволюция фармацевтической промышленности на постсоветском пространстве // Российское предпринимательство. – 2013. – № 12 (234). – С. 83-88.

Введение. Фармацевтическая промышленность - это важная часть любой экономической системы, существующей в настоящее время, поэтому она была выбрана нами для изучения. Она интересна для рассмотрения как совокупная фармацевтическая промышленность региона, так и в форме независимых фармацевтических систем отдельных государств .

Экономические кризисы негативно повлияли на фармацевтическую промышленность России и Армении. Бюджетные ограничения не позволяют в полной мере поддерживать производителей, они не только теряют значительную долю собственного рынка, но и отстают в развитии, накопив большое количество проблем.

Импортозамещение возможно при условии устранения технологического и инфраструктурного отставания отрасли. Чтобы наладить разработку и производство оригинальных лекарственных препаратов, необходимы огромные инвестиции, которых нет в нужном объеме .

Это одна из причин того, что фармацевтическое производство в этих странах сегодня ориентировано на производство дженериков, в том числе совместно с иностранными фирмами. Сейчас компании из России и Армении в основном выпускают дженерики на основе импортного сырья и традиционные недорогие лекарственные препараты, ориентированные на рынок стран СНГ . Такие продукты не требуют больших капиталовложений для начала производства, но с ростом конкуренции на рынке рентабельность их производства падает. Этому способствует и увеличение спроса на оригинальные препараты, которые в объеме почти 100 % импортируются из третьих стран.

Целью исследования явились анализ состояния фармацевтической промышленности в России и Армении, а также выявление ряда позитивных и негативных факторов, присущих всей фармацевтической промышленности изучаемых государств.

Материалы и методы исследования. Объектами исследования являлись предприятия фармацевтической промышленности Республики Армения и России. В процессе исследования использовали методы SWOT-анализа.

Результаты и обсуждение. В результате проведенного нами исследования был отмечен постоянный рост цен на импортируемые лекарственные препараты зарубежных производителей. Меры по увеличению торговых барьеров с третьими странами по ограничению цен на рынке провоцируют увеличение фальсифицированных и контрафактных лекарственных препаратов .

Актуальна проблема внедрения наукоемких технологий. В научных организациях и вузах получены прикладные результаты, многие из которых потенциально могут стать основой оригинальных препаратов. Однако из-за отсутствия скрининговых и предклинических исследований, клинических испытаний новых соединений, из-за недостаточности финансирования далеко не все разработки находят реализацию в виде производства лекарственных препаратов.

В отрасли ощущается острая нехватка профессиональных кадров, способных работать по международным стандартам. В этой связи необходимо наладить сотрудничество предприятий отрасли и вузов, осуществляющих подготовку специалистов, а также обеспечить необходимое государственное финансирование данных вузов.

Анализ состояния фармацевтической промышленности региона позволил выявить ряд позитивных и негативных факторов, присущих всей фармацевтической промышленности России и Армении. Текущие преимущества и недостатки, потенциальные возможности и угрозы отрасли сгруппированы в соответствии с их источником - внутренним или внешним - и представлены в виде SWOT-анализа в таблице 1.

Таблица 1. SWOT-анализ состояния фармацевтической промышленности в России и Армении

Возможности наращивать производство или улучшать его качество сложно использовать из-за имеющихся проблем. В периоды экономического спада наиболее актуален ограниченный доступ к кредитным ресурсам. Компании выражают заинтересованность в получении дешевых кредитов на закупку оборудования для реализации инновационных проектов, однако стоимость кредитных ресурсов коммерческих банков остается высокой. Вопрос решается с применением мер государственной поддержки, механизмов государственно-частного партнерства и при участии международных институтов развития.

17 февраля 2011 года в России была утверждена федеральная целевая программа «Развитие фармацевтической и медицинской промышленности Российской Федерации на период до 2020 года и дальнейшую перспективу». Основной целью программы является содействие развитию российского производства конкурентоспособной фармацевтической продукции и продукции медицинского назначения. Ожидается, что в результате реализации программы объем потребления лекарственных препаратов, производимых в Российской Федерации, вырастет как в денежном, так и в натуральном выражении. Также программой запланированы развитие наукоемких медицинских технологий, повышение качества медицинского образования, создание медицинских научных кластеров. Программа направлена на повышение качества, расширение доступности медицинских услуг и обеспечение ремонта медицинских учреждений по всей стране. Программа предусматривает перевод фармацевтической отрасли на инновационную модель развития за счет увеличения инвестиций и расширения сотрудничества с международными организациями. Российское правительство стимулирует международные фармацевтические компании к созданию производства в России. Вследствие этого инвестиции в фармацевтику в последние годы увеличились. Осуществленные Россией меры по модернизации здравоохранения привлекли внимание многих зарубежных инвесторов .

Увеличилось число совместных предприятий, учрежденных российскими и иностранными компаниями, а также соглашений о сотрудничестве. Так, например, Novartis, головной офис которой находится в Швейцарии, приступила к строительству завода в Санкт-Петербурге в июле 2011 года. Британско-шведская AstraZeneca возводит завод в Калужской области, строительство которого планируется завершить в 2016-2017 годах. Индийская фармацевтическая компания Cadila Pharmaceuticals, основанная в Индии, заключила соглашение с российским холдингом «ФармЭко» о создании мощностей для производства фармацевтических препаратов.

Нами был проведен опрос иностранных производителей-импортеров и российских производителей с целью оценки перспектив выполнения федеральной целевой программы и выявления препятствий на пути ее реализации (рисунок 1).

Рисунок 1. Оценка перспективы выполнения федеральной целевой программы «Развитие фармацевтической и медицинской промышленности Российской Федерации на период до 2020 года и дальнейшую перспективу»

По мнению представителей подавляющего большинства иностранных компаний (69 %), российский рынок не готов к реализации данной программы с социально-экономической точки зрения. Такого же мнения придерживаются 25 % российских производителей. Другим препятствием на пути реализации программы является коррупция, отмеченная более чем половиной участников исследования. Данный фактор риска лидирует по популярности среди российских компаний и занимает второе место у иностранных респондентов.

Опрошенные российские производители однозначно позитивно оценивают требования о переходе на Good Manufacturing Practice к 2014 году (рисунок 2). Респонденты считают, что переход на стандарты GMP улучшит качество производимых препаратов и будет необходимым для развития контрактного производства с западными компаниями. Однако вопрос о готовности отрасли к внедрению данных стандартов именно в 2014 году пока остается открытым.

Рисунок 2. Оценка требований о планируемом переходе на новые стандарты производства (Good Manufacturing Practice) к 2014 году

Что касается Республики Армения, то фармацевтическая отрасль в стране выбрана одной из 11 приоритетных направлений правительственной стратегической программы экспортоориентированной промышленной политики. За последнее время правительство разными инструментами содействует фармацевтическим предприятиям. Среди них, например, предоставление специальных налоговых режимов, прямое кредитование, в том числе за счет бюджетных средств, вовлечение в зоны свободной торговли. На сегодняшний день 15 армянских производителей фармацевтической продукции покрывают лишь 10 % спроса на медикаменты на внутреннем рынке .

В правительственную стратегическую программу экспортоориентированной промышленной политики заложен объем роста производства армянской фармацевтической продукции к 2015 году до 30-35 млн долл., а к 2020 году - 95-135 млн долл. Программа предусматривает также, что к 2015 году экспорт армянской фармацевтической продукции достигнет 20-25 млн долл., а к 2020 году - 75-115 млн долл. При этом число сотрудников в этом секторе увеличится к 2015 году до 900-950 человек, а к 2020 году - до 1600-1800 человек. По данным Национальной статистической службы Армении производство фармацевтической продукции за январь - сентябрь 2012 года составилo 2,7 млрд драмов с годовым ростом на 5,3 %.

В фармацевтике успешно проведено уже несколько мероприятий, а также утвержден четкий календарь запланированных совместно с частным сектором шагов, реализация которых окажет существенное влияние на экспортные показатели местной фармацевтической индустрии. Впрочем, даже сейчас результаты, достигнутые в фарминдустрии, впечатляют. Достаточно сказать, что в течение последних двух лет объемы производства и экспорта армянских лекарственных препаратов заметно увеличились.

По итогам 2012 года 15 армянских производителей лекарственных препаратов произвели продукции на общую сумму в 3,8 млрд драмов, увеличив объемы производства на 6,8 %, по сравнению с аналогичным показателем предыдущего года. Объемы реализации продукции за 2013 год также выросли (на 22,8 %), достигнув 4,1 млрд драмов. Наиболее впечатляющими выглядят темпы роста экспорта лекарств из Армении, которые перешли отметку в 42,2 %. При этом более половины произведенных в стране медикаментов было вывезено, что в суммарном выражении составило около 2,1 млрд драмов .

Однако если в 2012 году объемы производства лекарственных средств выросли на 6,8 %, то в январе - мае 2013 года рост составил 29,3 %, достигнув 1,9 млрд драмов. Вся фармацевтическая продукция была реализована, обеспечив увеличение, по сравнению с аналогичным показателем предыдущего года, на 32,1 %. Высокая активность продемонстрирована и в плане экспорта (963 млн драмов), где продолжилась тенденция роста, составившая 41,8 % . Кстати, увеличение экспортных показателей в страны СНГ и вовсе дошло до отметки в 86 %, а в общей сложности туда было отправлено продукции на сумму 632 млн драмов.

В феврале 2014 года Институт тонкой органической химии имени А. Мнджояна Национальной академии наук Армении, швейцарская компания AZAD Pharmaceutical Ingredients AG и Армянское агентство развития подписали трехсторонний меморандум о сотрудничестве в фармацевтической сфере. Цель документа - содействие развитию фармацевтики в Армении, расширение применения инноваций в этой сфере, поддержка процесса переподготовки кадров, а также создание в Армении лаборатории по синтезу фармацевтического сырья и его пилотное производство. Каждая из сторон в рамках меморандума выразила намерение внести свой вклад в развитие проекта. В частности, Институт тонкой органической химии предоставит швейцарской компании лабораторные помещения для проведения исследований, поможет в выборе кадров, предоставит своих специалистов и оборудование, а также, возможно, будет проводить с AZAD Pharmaceutical Ingredients совместные исследования. Швейцарская компания, в свою очередь, проведет необходимые ремонтные работы территорий Института тонкой органической химии, займется их переоснащением, проведет исследование по части реализуемости пилотной программы, представит соответствующие предложения. Армянское агентство развития намерено в рамках своего потенциала предоставлять юридическую, организационную, консультационную и иную помощь, представлять и защищать программу в госструктурах Армении, содействовать работам по исследованию пилотной программы, а также информировать стороны о форматах и процедурных нюансах возможной господдержки.

Выводы. Фармацевтический рынок России и Армении на сегодняшний день зависит от импортной продукции, объемы производства фармацевтической промышленности не обеспечивают необходимый уровень национальной безопасности стран.

По итогам проведенного анализа можно сделать вывод: в России и Армении существует огромный потенциал развития фармацевтической промышленности благодаря одному из самых перспективных внутренних рынков в мире, наличию необходимых факторов развития отрасли, возможностям повышения конкурентоспособности продукции и увеличения экспорта.

Многие проблемы можно решить гармонизацией регулирующей политики с международными критериями и правилами, совершенствованием правового поля, усилением контроля, созданием благоприятных условий для развития местных производств, а также обеспечением физической и финансовой доступности лекарств .

Поднятые в статье вопросы являются постановочными и требуют более детальной научной проработки, в ходе которой должны быть выработаны конкретные рекомендации по всем отраженным проблемным аспектам, включая решение социально-экономических и политических задач.

Рецензенты:

Андреева И.Н., д.фарм.н., профессор кафедры управления и экономики фармации факультета последипломного образования Пятигорского медико-фармацевтического института - филиала государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, г. Пятигорск.

Парфейников С.А., д.фарм.н., профессор кафедры управления и экономики фармации факультета последипломного образования Пятигорского медико-фармацевтического института - филиала государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, г. Пятигорск.

Библиографическая ссылка

«2 1. Технология лекарств Современное состояние и перспективы развития фармацевтической технологии. Фармацевтическая технология, как наука, и ее задачи на...»

1. Технология лекарств

Современное состояние и перспективы развития фармацевтической

технологии.

Фармацевтическая технология, как наука, и ее задачи на современном

этапе. Основные этапы развития технологии лекарств и биомедицинской

технологии. Роль ученых (отечественных и зарубежных) в развитии

фармацевтической и биомедицинской технологий.

Сравнительная характеристика экстемпорального изготовления,

малосерийного и промышленного производств препаратов. Перспективы развития каждого из этих направлений.

Государственная регламентация производства и контроля качества препаратов. Законодательная основа изготовления лекарственных препаратов. Международные и государственные (национальные) требования и нормативы.

Фармацевтическая и биомедицинская технологии на современном этапе. Основные направления их развития.

Организация изготовления лекарственных препаратов в соответствии с современными требованиями GMP. Значение микробиологической чистоты.

Источники микробиологической контаминации. Нормы микробной контаминации нестерильных препаратов. Лекарственные формы и препараты, требующие асептических условий изготовления. Совершенствование методов стерилизации и контроля стерильности. Современные методы стерилизации.

Стерилизация фильтрованием, радиационная стерилизация, химическая стерилизация, перспективы их развития и применения. Техника безопасности при использовании различных методов стерилизации. Контроль стерильности.

Современные достижения в технологии изготовления традиционных лекарственных форм и препаратов (порошки, таблетки, растворы, суспензии, эмульсии, экстракционные препараты, лекарственные препараты из животного и микробиологического сырья, мази, суппозитории, пилюли, драже, лекарственные формы для инъекций (инфузий), глазные лекарственные формы, аэрозоли, лекарственные формы для ингаляций и др.).

Перспективы их совершенствования. Особенности изготовления порошков для приготовления инъекционных растворов и лекарственных форм, предназначенных на раны, ожоговые поверхности, для новорожденных детей и детям в возрасте до 1 года, в полости, не содержащие микроорганизмов и др.

Современные системы доставки лекарственных средств и носители биологически активных веществ. Микроносители, наноносители, терапевтические системы.

Основные методологические подходы к созданию и конструированию терапевтических систем (интраокулярных, трансдермальных, имплантационных.и др.) Соблюдение экологических норм, техники безопасности и охраны труда при проведении научных исследований и организации процесса изготовления лекарственных препаратов.

Биофармация - современная методология и основа создания современных лекарственных препаратов, в том числе с управляемой фармакокинетикой.

История возникновения и развития биофармации. Понятия:

биофармация, фармакокинетика, фармакодинамика, биоэквивалентность, терапевтическая неэквивалентность, биологическая доступность (абсолютная, относительная). Математическое моделирование фармакокинетики.

Фармацевтические факторы и их влияние на биологическую доступность. Зависимость биологической доступности от физикохимических свойств и состояния лекарственных и вспомогательных веществ, технологических факторов условий изготовления препарата, вида лекарственной формы и пути введения.

Понятие о механизмах высвобождения и механизмах всасывания лекарственных веществ из различных лекарственных форм. Методики, тесты и аппараты для изучения высвобождения лекарственных веществ; их использование для оптимизации состава и технологии изготовления препаратов. Математические методы установления корреляционной зависимости фармакокинетических параметров и биофармацевтических характеристик.

Вспомогательные вещества, используемые при создании лекарственных препаратов.

Современные аспекты использования вспомогательных веществ, их роль, назначение, требования к ним. Номенклатура современных вспомогательных веществ (ВВ). Влияние на биологическую доступность и стабильность лекарственных форм.

Классификации ВВ по природе, химической структуре, функциональной роли в лекарственной форме.

Высокомолекулярные соединения (ВМС) как вспомогательные вещества. Поверхностно-активные вещества (ПАВ), применяемые в фармации. Классификация ПАВ, механизм стабилизации.

Формообразователи и дисперсионные среды.

Вода и другие растворители, используемые в фармацевтической технологии. Фармакопейные и технологические классификации воды. Типы воды в соответствии с международными стандартами. Способы очистки.

Системы очистки. Контроль качества воды.

Неводные растворители и сорастворители.

Пропелленты. Применение и номенклатура.

Солюбилизаторы. Применение. Физико-химические основы процесса солюбилизации.

Стабилизаторы: ингибиторы химических процессов; стабилизаторы термодинамически неустойчивых микрогетерогенных систем;

антимикробные стабилизаторы (консерванты).

Регуляторы рН, буферные системы.

Использование ВМС. ПАВ для стабилизации микрогетерогенных дисперсных систем.

Консерванты, требования к ним. Спектр антимикробного действия, физико-химическая и химическая совместимость с компонентами препарата, соответствие их требованию биологической безвредности. Применение в различных лекарственных формах. Допустимые нормы содержания в лекарственных препаратах.

Регуляторы скорости высвобождения и всасывания. Пролонгаторы.

Принципы пролонгирования действия лекарственных веществ в лекарственных формах. Активаторы всасывания. Влияние на фармакокинетику и биологическую доступность в различных лекарственных формах.

Корригенты вкуса, цвета, запаха.

Изотонирующие ВВ. Осмолярность и осмоляльность инфузионных и офтальмологических растворов. Теоретические основы расчета активной концентрации растворов.

Физико-химические процессы и стабилизация лекарственных препаратов (физико-химическая, структурно-механическая, антимикробная).

Современные теории создания стабильных препаратов. Механизмы стабилизации. Стабилизаторы.

Теория солюбилизации. ПАВ, применяемые в качестве солюбилизаторов. Гидрофильно-липофильный баланс. Критическая концентрация мицеллообразования. Практическое применение солюбилизаторов в технологии лекарственных форм.

Условия, определяющие агрегативную и седиментационную устойчивость. Проблемы стабилизации. Механизм стабилизирующего действия в зависимости от характера дисперсной системы и природы стабилизатора.

Особенности изготовления суспензий и эмульсий, предназначенных для инъекционного введения.

Виды деструкции лекарственных препаратов (химическая, физикохимическая, микробиологическая и др.). Учет характера гидролитических, окислительно-восстановительных, термодинамических, ферментативных и других процессов при разработке стабильных препаратов в различных лекарственных формах.

Основные виды физико-химической и химической несовместимости.

Проявление фармацевтической несовместимости в различных лекарственных формах. Проблемы совместимости растворов в одном шприце. Основные пути решения проблемы несовместимости. Способы предотвращения процессов взаимодействия.

Технологические процессы, лежащие в основе фармацевтической технологии и их аппаратурное оформление.

Современные аспекты реализации основных процессов и аппаратов фармацевтической технологии. Механические (измельчение, классификация, перемешивание), тепловые (нагревание, выпаривание и др.), массообменные (экстрагирование, адсорбция, кристаллизация, дистилляция и др.) и гидромеханические (растворение, разделение гетерогенных систем) процессы, их влияние на показатели качества конечного продукта.

Измельчение твердых материалов, сырья с клеточной структурой, измельчение в жидких и вязких средах. Влияние процесса измельчения на технологию лекарственных препаратов и их качество. Методы получения микрогетерогенных смесей. Диспергирование в жидких средах.

Растворение. Факторы, повышающие растворимость и скорость процесса растворения (нагревание, перемешивание, предварительное диспергирование, комплексообразование, солюбилизация и др.).

Фильтрование. Современные методы контроля отсутствия механических включений. Проблемы фильтрования растворов для инъекций, офтальмологических растворов, растворов окислителей, ВМС, растворов в вязких и летучих растворителях.

Массообменные процессы. Экстракция. Капиллярные явления, набухание, растворение, десорбция, осмос, диализ, ультрафильтрация, молекулярная диффузия и конвекционные процессы.

Стадии экстракционного процесса. Факторы, влияющие на скорость, полноту экстракции и качество извлечения из лекарственного растительного и животного сырья.

Технологические режимы изготовления различных экстракционных фито- и органопрепаратов в зависимости от физико-химических свойств действующих, сопутствующих, балластных веществ и экстрагента.

Выделение и очистка биологически активных веществ. Методы и аппаратура для очистки извлечений, разделения суммы веществ, выделения индивидуальных веществ.

Адсорбция и ионный обмен, кристаллизация. Экстракция в системе жидкость-жидкость Современные аспекты использования в фармацевтической технологии.

Массообмен через полупроницаемые мембраны. Характеристики мембранных процессов. Основные мембранные методы: обратный осмос, ультрафильтрация, испарение через мембрану, диализ, электродиализ.

Сушка. Современные виды сушки. Факторы, влияющие на кинетику сушки. Подходы к выбору метода сушки и оборудования. Влияние способа сушки на характеристики высушенного продукта.

Общие принципы выбора и оценки качества и работы технологического оборудования, используемого для реализации технологических процессов (установки для фильтрования, измельчающие аппараты и машины, установки для просеивания и др.).

Механизация технологических процессов в аптеках и малосерийных производствах (приборы, аппараты, и т.п.).

Приборы и аппараты для аптек и малосерийных производств, их специфика. Приборы и аппараты, используемые для дозирования по массе, объему, каплями; диспергирования порошкообразных веществ; расплавления основ для мазей и суппозиториев; стерилизации воздуха, лекарственных и вспомогательных веществ, посуды, вспомогательных материалов, готовых препаратов. Аппараты для стерилизации фильтрованием. Механизация процесса растворения. Мешалки различных типов, миксеры.

Фильтровальные установки. Смесители суспензий и эмульсий, размельчители тканей. Инфундирно-стерилизационные аппараты. Аппараты для фасовки, упаковки, укупорки. Аппараты для получения воды очищенной и для инъекций. Производственные модули в технологии изготовления инъекционных и инфузионных растворов.

Контроль качества исходных материалов, полупродуктов, лекарственных форм и препаратов и др.

Контроль качества лекарственных препаратов на всех этапах их разработки, производства и хранения. Государственная регламентация.

Нормативные документы.

Показатели, тесты, методики и приборы, используемые при разработке лекарственных препаратов.

Требования к качеству лекарственных средств, вспомогательных веществ, дисперсионных сред, экстрагентов с учетом специфических особенностей лекарственных форм и путей введения препарата.

Контроль качества полупродуктов и контрольные точки на этапах получения лекарственного препарата.

Государственный контроль качества лекарственных форм и препаратов.

Современные виды упаковочных материалов и видов упаковки.

Регламентация требований к упаковочным материалам, их показатели качества. Влияние упаковки на стабильность в процессе хранения, транспортировки и использования лекарственного препарата. Обоснование выбора рациональной упаковки.

Условия хранения и транспортировки различных лекарственных форм.

Современные подходы к организации технологического процесса (международные и региональные правила GMP, отраслевые стандарты и др.).

Организация технологического процесса и обеспечение санитарного режима, асептических условий изготовления препарата в соответствии с международными и отечественными, требованиями и стандартами (приказы, ОСТы, GMP и др.).

Методы очистки воздуха.

Принц и параметры валидации.

Технологические модули. Автоматизированные поточные технологические линии, установки для производства различных видов готовых лекарственных средств.

Автоматизация, компьютеризация технологических процессов.

Лицензирование и валидация производств.

Общие принципы разработки, испытания и регистрации лекарственных препаратов в различных лекарственных формах, методология оптимизации существующих лекарственных препаратов.

Скрининг перспективных биологически активных соединений полученных из различных источников с целью использования их в качестве лекарственных средств.

Организация разработки, исследования и производства лекарственных препаратов в соответствии c международной системой требований, а также национальными требованиями и стандартами: GLP, GCP, GMP, GPP, и основные принципы этих стандартов.

Создание рациональных лекарственных форм из новых лекарственных средств и оптимизация технологии и составов существующих лекарственных препаратов на основе современных технологий, биофармацевтических исследований и методов контроля в соответствии с международной системой требований.

Проведение исследований в области биофармацевтической оценки лекарственных препаратов, с использованием современных тестов и приборов для всестороннего контроля лекарственных субстанций, вспомогательных веществ, полупродуктов и лекарственных препаратов, а также математических методов установления корреляционной зависимости фармакокинетических параметров и биофармацевтических характеристик.

Общие принципы разработки нормативной документации, регламентирующей условия, технологию изготовления и контроль качества лекарственных препаратов (ФСП, промышленный и др. виды регламентов, методические указания и др.).

Математическое планирование эксперимента. Прогнозирование сроков годности препаратов.

Лекарственные препараты и лекарственные формы для новорожденных и детей до 1 года. Детские лекарственные формы.

Требования, предъявляемые к этой группе лекарственных форм и препаратов. Их обоснование с учетом анатомо-физиологических особенностей детского организма. Принцип подбора вспомогательных веществ. Характеристика лекарственных форм, наиболее перспективных для педиатрии.

Решение проблемы упаковки.

Направления совершенствования и создания лекарственных форм для детей.

Лекарственные формы, применяемые в гомеопатии.

История развития гомеопатии. Основные принципы гомеопатии.

Общие принципы оформления рецепта. Нормативные документы.

Рецептура. Лекарственные формы, применяемые в гомеопатии. Общие принципы изготовления гомеопатических препаратов. Субстанции.

Эссенции. Тинктуры. Вспомогательные вещества.

Гомеопатическая доза (разведение, количество на один прием, число приемов, схемы приемов гомеопатических препаратов. Изготовление тритураций. Изготовление растворов (разведений).Изготовление гранул (крупинок). Изготовление мазей, суппозиториев в условиях гомеопатической аптеки.

Комбинированные гомеопатические препараты.

Контроль качества гомеопатических средств и препаратов.

Возможность внутриаптечной заготовки.

Теоретические основы гомеопатии. Современное состояние гомеопатии в России и за рубежом.

Технология лечебно-косметических препаратов.

История развития косметики. Учет строения и физиологических особенностей кожи и слизистых оболочек в норме и патологии при создании и изготовлении лечебно-косметических препаратов.

Вспомогательные вещества и их роль в обеспечении оптимального лечебно-косметического эффекта.

Изготовление косметических препаратов: порошков (пудр), лосьонов, эмульсий, кремов, мазей и др. Решение проблемы микробной контаминации.

Перспективы развития лечебной косметики.

Лекарственные формы, применяемые в ветеринарии.

Особенности лекарственных форм и препаратов для животных.

Требования к ним. Специфические для животных лекарственные формы:

болюсы, гранулы, кашки, пасты и др. Особенности технологии изготовления ветеринарных лекарственных форм. Контроль качества.

Технология изготовления лекарственных форм в экстремальных условиях.

Причины образования зон повышенного риска и возникновения чрезвычайных ситуаций.

Оптимизация производственной деятельности аптек в экстремальных условиях. Решение проблемы получения воды очищенной и для инъекций.

Специфика изготовления лекарственных форм (инъекционных, инфузионных и др.).

Технология лекарств и проблемы экологии.

Охрана окружающей среды. Очистка сточных вод и выбросов в атмосферу. Технологическая гигиена. Микроэкология человека.

Защита окружающей среды при производстве антимикробных и противоопухолевых препаратов.

Биомедицинские технологии и проблемы экологии.

Нанотехнологии. Нанофармация, наноносители. Использование нанотехнологий в фармации: направления и перспективы.

Инновационные лекарственные формы: пролонгированные и быстрорастворимые модели.

Литература

1. Государственная фармакопея XI издания, вып.1,2. М.: Медицина, 1987 г.

Х издания, М.: Медицина, 1968 г.

2. Фармакопеи: США, Великобритании, Германии, Европейская фармакопея, Международная фармакопея.

3. Правила организации производства и контроля качества лекарственных средств (GMP) ОСТ 42-510-98.

4. Технология лекарственных форм в 2-х томах: т. 1 под ред. Т.С.

Кондратьевой, т.2 под ред. Л.А. Ивановой. М.: Медицина, 1991 г.

5. Биотехнология: Учебное пособие для вузов в 8-и книгах под ред. Н.С.

Егорова, В.Д. Самуилова, М.: Высшая школа, 1987 г.

6. Дытнерский Ю.И. Процессы и аппараты химической технологии. 2 т. М.:

Химия, 1995 г.

7. Краснюк И.И. и др. Определение ионного состава и осмоляльности на примере растворов "Ацесоль", "Хлосоль". Сборник НИИФ "Современные проблемы фармацевтической науки и практики". М., 1999 г, т. 38, часть1.

8. Краснюк И.И., Михайлова Г.В., Зеликсон Ю.И. и др. Гомеопатические лекарственные формы аптечного изготовления. Москва ГОУ ВУНМЦ МЗ РФ, 2001, 80 с.

9. Саруханов А.В., Быков В.А. Оборудование микробиологических производств: Справочник, М.: Колос, 1993 г.

10. Чубарев В.Н. Фармацевтическая информация. Под ред. академика РАМН, док. фарм. наук, проф. А.П. Арзамасцева. М., 2000 г.

11. Шилова С.В., Пузакова С.М. и др. Организация производства лекарственных средств с учетом правил GMP. Химико-фармацевтическое производство. Обзорная информация. M.: ВНИИСЭНТИ, 1990 г.

12. Биомедицинские технологии. Сб. трудов НПО “ВИЛАР”. М.: Интерхим, 1995, 1996 г.

13. Полимеры в фармации (под ред. А.И. Тенцовой, М.Т. Алюшина), М.:

Медицина, 1985 г.

14. Чижова Е.Т., Михайлова Г.В. Медицинские и лечебно-косметические порошки, М.: ВУНМЦ, 1998 г.

15. Чижова Е.Т., Г.В. Михайлова. Медицинские и лечебно-косметические мази. М.: ВУНМЦ, 1999 г.

16. Руководство к лабораторным занятиям по аптечной технологии лекарственных форм (под ред. Т.С. Кондратьевой). М.: Медицина, 1986 г.

17. Руководство к лабораторным занятиям по заводской технологии лекарственных форм (под ред. член-корр. АМН А.И. Тенцовой), М.:

Медицина, 1986 г.

18. Государственный реестр лекарственных средств.

19. Формулярный справочник лекарственных средств. /О.Н. Давыдова, ВЛ.

Дорофеев, Т.А. Зацепилова, В.Н. Чубарев. Под ред. член.- корр. РАМН А.П. Арзамасцева. М.: Русский врач, 1998 г.

20. Харкевич Д.А. Фармакология. М., 1996 г.

21. Этический кодекс фармацевтического работника России (провизора и фармацевта). Фармация. 1997, т.46. №2.

22. Приказы, инструкции, методические указания, утвержденные МЗ РФ.

23. Журналы: Фармация, Химико-фармацевтический, Фарматека, МРЖ, РЖХ и др.; зарубежные журналы.

Дополнительная литература

1. Машковский М.Д. Лекарственные средств. М.: 2000 г., изд.14, т. 1,2.

2. Тенцова А.И., Ажгихин И.С. Лекарственная форма и терапевтическая эффективность лекарств. М.: Медицина, 1974 г.

3. Чирков А.И. Аптека лечебно-профилактического учреждения. М.:

Медицина, 1991 г.

4. Тенцова А.И., Грецкий В.М. Современные аспекты исследования и производства мазей. М.: Медицина, 1985 г.

5. Швабе В. Гомеопатические лекарственные средства. Руководство по изготовлению гомеопатических лекарств. М., 1950 г.

6. Ганеман С. Органон врачебного искусства. М., 1991 г.

7. Вилламо Х. Косметическая химия (пер. с финского). М.: Мир,1990 г.

8. Плахова А.А., Плахов Ю.М. Фитолечение, фитокосметика, фитозащита.

9. Пашина Г.В. Растения и косметика. Минск, 1993 г.

10. Бертрам Г. Катцунг. Базисная и клиническая фармакология: в 2-х т. /Пер.

с англ. М.-СПб.: Бином-невский диалект, 1998 г.

11. Drug Actions: basis principles and therapeutic aspects. / E. Mutschler, H.

Derendorf In collaboration with Monika Schafer-Korting - Stuttgart: Medfarm;

Boca Raton; Ann Arbor; Boston: CRC Press, 1995.

12. Drug Information for the Health Care Professional, USP DI. 17 th ed., 1997.

13. European Drug Index. - 4 th ed. / Edited by Niels F. Muller, RudolfP. Dessing.

Alkmaar: Amsterdam Medical Press, 1997.

14. Joel G. Hardman, Alfred Goodman Gilman, Lee E. Limbird. The Pharmacological Basis Therepeutics. - 9 th ed.,1996.

15. Pharmacy ethics./ Mickey Smith, Steven Strauss, H. John Baldwin, Kelly T.

Alberts./ - Binghampton, NY: Pharmaceutical Products Press, 1991.

16. Philip D. Hansten, John. Drug Interactions, Analysis and Management. Applied Therapeutics, Inc., 1997.

17. The American Hospital Formulary Service: Drug Information. /Editors, Gerald K. Mc Evoy et al., 1997.

РАБОТЫ ОТДЕЛЕНИЯ НАРКОЛОГИЧЕСКИХ ЭКСПЕРТИЗ В.С. Соснина1...» граждан, застрахованных по обязательному медицинскому страхованию, определены Федеральным законом № 326-ФЗ от 29.10.2010 года. Документом, подтверждающим ваши пра...» ознакомительных целях. Климапин настойка по 100 мл во флаконе Действующее вещество: Прочие снотворн...»

2017 www.сайт - «Бесплатная электронная библиотека - электронные материалы»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам , мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.

Покрытие оболочками таблеток, драже, отдельных кристаллов или гранул лекарственных веществ позволяет, с одной стороны, избежать раздражающего действия БАВ, с другой – защитить само вещество от деструктивного воздействия биожидкостей организма. Специальный подбор состава оболочки позволяет локализовать место высвобождения лекарственной субстанции и создать более высокую концентрацию вещества в очагах патологического процесса.

При производстве разных видов лекарственных форм применяют самые различные технологические приемы, вспомогательные вещества и аппараты, которые могут существенно влиять на биологическую активность препарата. Немаловажную роль при изготовлении лекарств играют и субъективные факторы, зависящие от квалификации и уровня знаний персонала, его производственного опыта, производственной ситуации, соблюдения производственной дисциплины и т.д. Из приведенного выше следует, что при производстве лекарственных препаратов необходимо подбирать фармацевтические факторы с учетом всестороннего изучения их влияния на биологическую активность действующих веществ.

Таким образом, биофармацевтическое представление о лекарствах затронули все области лекарствоведения, вызвав осознанную необходимость переосмысления фармацевтического наследия, переоценку значения технологических процессов в аспекте их биологической значимости с учетом современных достижений различных областей науки и техники.

1.6. ПРОБЛЕМЫ И ПУТИ СОВЕРШЕНСТВОВАНИЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ ТЕХНОЛОГИИ

Перспективы развития фармацевтической технологии тесно связаны с влиянием научно-технического прогресса. На базе новейших научных открытий создаются принципиально новые, более совершенные и производительные технологические процессы, резко увеличивающие производительность труда и повышающие качество готовой продукции. Выбор технологии оказывает значительное влияние на будущие экономические показатели производства. Современные условия требуют разработки малооперационных, ресурсосберегающих и безотходных процессов, максимальной механизации, автоматизации и компьютеризации.

ОБЩИЕВОПРОСЫ ПРОМЫШЛЕННОГО ПРОИЗВОДСТВА ЛЕКАРСТВ

Для прогнозирования и оптимизации технологических процессов успешно применяется математическое планирование эксперимента, прочно вошедшее в технологическую науку и практику. Этот метод позволяет получать математические модели, связывающие параметр оптимизации с влияющими на него факторами, и дает возможность без длительного процесса выявлять их оптимальные технологические режимы.

Таким образом, технология получила современные методы нахождения оптимальных конечных результатов с наименьшими затратами, что является примером того, как наука превращается в непосредственную производительную силу.

В результате возросшей роли и возможностей технологий необычно сокращаются сроки от возникновения идеи, первых результатов научных исследований до их реализации в промышленном производстве.

Развитие фармацевтической технологии определяется требованиями современной фармакотерапии, настоятельно предлагающей создание таких лекарственных препаратов, которые были бы максимально эффективны с лечебной точки зрения при содержании минимума лекарственной субстанции и не обладали побочным действием. В основе решения задач лежат положения и принципы биофармации, базирующиеся на оптимальном подборе состава и вида лекарственной формы, а также использование оптимальных технологических процессов. Этим объясняется широкое распространение и углубление биофармацевтических исследований во многих странах.

Однако изучение биофармацевтических аспектов получения и назначения лекарственных препаратов, изучение “судьбы” лекарственных средств в организме – это лишь первый шаг выше сформулированной задачи. Дальнейшие усилия должны быть направлены на реализацию полученных сведений в процессе производства и применения фармацевтических препаратов с целью ликвидации их недостатков: короткий срок действия; неравномерное поступление лекарственных веществ в патологический очаг; отсутствие избирательного действия; недостаточная стабильность и др.

Здесь же уместно отметить необходимость изучения и использования в фармацевтической технологии последних достижений коллоидной химии и химической технологии: новые способы диспергирования, успехи физико-химической

ОБЩИЕВОПРОСЫ ПРОМЫШЛЕННОГО ПРОИЗВОДСТВА ЛЕКАРСТВ

механики, коллоидной химии и химии полимеров, применение нестехиометрических соединений, микрокапсулирование, новые способы сушки, экстракции и многое другое.

К первоочередным проблемам фармацевтической технологии следует отнести повышение растворимости труднорастворимых веществ в воде и липидах; увеличение стабильности гомогенных и гетерогенных лекарственных систем; продление времени действия лекарственных препаратов; создание лекарств направленного действия с заданными фармакокинетическими свойствами.

Глубокие и разносторонние исследования биофармацевтических аспектов лекарств, а также современное развитие фармацевтической технологии обусловило смену поколений лекарственных препаратов и создание в последние десятилетия принципиально новых лекарственных средств. Г.В.Оболенцева, Л.А.Чайка, Е.А.Васильченко (1996) выделяют 4 поколения лекарственных форм:

1. Первое поколение лекарств – Традиционные лекарственные формы–

это таблетки, капсулы, мази, суппозитории, инъекционные растворы и др., у которых низкая биодоступность и высокая частота применения.

Характерным недостатком препаратов первого поколения, является короткая биофармацевтическая фаза лечебного эффекта, неудовлетворительная биодоступность и частота приемов. Многократное их введение приводит к тому, что на временной кривой концентрации действующего начала появляются «пики» и «впадины», что отнюдь не безразлично для организма. Поэтому важно, чтобы концентрация лекарственных веществ находилась достаточно длительно в пределах идеального «терапевтического коридора». Поддержание концентрации биологически активных компонентов в организме на определенном постоянном уровне имеет важное значение для лечения таких заболеваний, как, например, диабет, стенокардия, гормональные нарушения.

Эти причины послужили толчком для разработки лекарственных препаратов второго поколения с пролонгируемым высвобождением, которые обеспечивают быстрое достижение и длительное удержание на постоянном уровне терапевтической концентрации лекарственных веществ.

2. Второе поколение лекарств – Пролонгированные лекарственные фор-

мы – это медленно растворяющиеся таблетки, инъекционные растворы с комплек-

ОБЩИЕВОПРОСЫ ПРОМЫШЛЕННОГО ПРОИЗВОДСТВА ЛЕКАРСТВ

сообразователем, масляные растворы и др. Они медленно высвобождают действующих веществ и, следовательно, оказывают терапевтический эффект более длительно или создают депо препарата в организме.

Роль традиционных лекарственных форм и даже препаратов продленного действия сводится к передаче какого-то количества лекарственного вещества в организм, при этом его концентрация в кровотоке, как правило, не регулируется, а количество, достигающее органа-мишени, может составлять лишь незначительную часть принятой дозы в результате попадания в другие органы, связывания белками, экскреции, метаболизма и нестабильности препарата.

Общеизвестно, что оптимальные дозировки лекарственных препаратов для каждого пациента зависят от внешних факторов (стресс, климатические колебания

и др.) и от внутреннего состояния организма, возраста, чувствительности к лекарствам и т.п. И если в традиционных формах с «усредненной» дозой, ориентированной на «среднего» больного, перечисленные факторы учесть невозможно, то в терапевтических лекарственных системах (ТС) все эти возможности можно учесть

и создать либо продолжительные, либо колеблющиеся режимы дозирования и распределения лекарственных веществ.

3. Третье поколение лекарств – Лекарственные формы (терапевтические системы доставки) с контролируемым (программируемым) высвобожде-

нием действующих веществ. Такие формы нужны для лекарств, которые применяются длительно (недели, месяцы, годы), что особенно важно для лечения хронических заболеваний.

Терапевтические системы доставки лекарственных средств в организм обеспечивают точность дозирования, безопасность, широкий спектр действия и удобство для пациента. В них не просто регулируется высвобождение действующих веществ, но и может осуществляться программированное его распределение в соответствии с уровнем содержания лекарственного препарата в плазме и учетом биоритмов организма на основании данных хронофармакологии и хронобиофармации. Большое преимущество лекарственных систем состоит в том, что их одн о- кратное введение обеспечивает продолжительное действие препарата (от нескольких суток до нескольких лет).

ОБЩИЕВОПРОСЫ ПРОМЫШЛЕННОГО ПРОИЗВОДСТВА ЛЕКАРСТВ

4. Четвертое поколение лекарств – Лекарственные формы (системы направленной доставки) для направленного транспорта и доставки лекарственных веществ в мишени (органы, ткани, клетки, отдельные структуры клетки).

Еще большие перспективы в области лекарственной терапии связывают с направленной доставкой лекарственных веществ к заданному органу-мишени. Направленная доставка позволяет значительно снизить токсичность действующих веществ и экономно их расходовать, т. к. по имеющимся данным около 90% применяемых в настоящее время фармацевтических препаратов не достигает цели. С помощью специальных систем доставки лекарственных веществ может быть доставлено в органы (легкие, печень, сердце), ткани и специфические клетки органа (гепатоциты, эндотелиальные клетки), а также в отдельные структуры самой клетки (лизосомы, цитоплазму и др.).

В настоящее время, а особенно в будущем, создание новых фармацевтических препаратов выходит далеко за пределы фармации, так как разработка механических и электронно-механических экстракорпоральных и имплантируемых устройств для регулируемого и направленного высвобождения лекарственных веществ требует привлечения специалистов и предприятий электронной промышленности; а исследования по липосомальным формам – участия специалистов в области клеточной биологии, биофизики и биотехнологии.

Сегодня на передний край научно-технического прогресса стремительно выдвигаетсябиотехнология . С точки зрения фармацевтической технологии – это наука, использующая живые системы и биологические процессы для производства лекарственных средств. Этому, с одной стороны, способствует бурное развитие современной молекулярной биологии и генетики, опирающихся на достижения химии и физики, а другой стороны – острая потребность в новых технологиях, способных улучшить состояние здравоохранения и охрану окружающей среды, а главное – ликвидировать нехватку лекарственных препаратов, которые невозможно получить другими способами.

Понятие «биотехнология» собирательное и охватывает такие направления, как ферментационная технология, применение биофакторов с использованием иммобилизованных микроорганизмов или энзимов, генная инженерия, иммунная

ОБЩИЕВОПРОСЫ ПРОМЫШЛЕННОГО ПРОИЗВОДСТВА ЛЕКАРСТВ

и белковая технологии, технология с использованием клеточных культур животного и растительного происхождения.

Одной из первоочередных задач биотехнологии является создание и освоение производства лекарственных препаратов таких как: интерфероны, инсулины, гормоны, антибиотики, вакцины, моноклональные антитела и т.д., позволяющие осуществлять раннюю диагностику и лечение сердечно-сосудистых, злокачественных, наследственных, инфекционных заболеваний.

Отмечая несомненные успехи разработок в области фармации и медицины, нельзя не упомянуть об успехах биотехнологии в пищевой промышленности, где ее интересы тесно переплетены с медициной и связаны с поиском низкокалорийных, не опасных для больных диабетом заменителей сахара, перспективных корригентов, использованием «микробной пищи».

Совершенно очевидно, что решение этих и других вопросов, стоящих перед фармацевтической технологией, потребует разработки новых способов производства и анализа лекарственных препаратов, использование новых критериев оценки их эффективности, а также изучение возможностей внедрения полученных результатов в практическую фармацию и медицину.

1.7. ПРИНЦИПЫ ОРГАНИЗАЦИИ ПРОМЫШЛЕННОГО ПРОИЗВОДСТВА ЛЕКАРСТВ

В соответствии с государственным законодательством производством лекарств могут заниматься физические и юридические лица, имеющие специальное разрешение (лицензию), при наличии соответствующей материально-технической базы, квалифицированного персонала, а также условий, обеспечивающих контроль качества промежуточной и готовой продукции.

Производство лекарственных препаратов подразделяют на: мелкосерийное

– в условиях больничных и межбольничных аптек, малых предприятий и крупносерийное (промышленное) , осуществляемое фармацевтическими кампаниями, заводами, фирмами, фабриками различных форм собственности.

Мелкосерийное производство , характеризуется тем, что выпуск одноименной продукции систематически повторяется (через месяц, квартал). Все работы ведутся

ОБЩИЕВОПРОСЫ ПРОМЫШЛЕННОГО ПРОИЗВОДСТВА ЛЕКАРСТВ

по разработанному плану в специальных помещениях, где оборудование имеет групповое расположение. Для мелкосерийного производства лекарственных препаратов характерно большое разнообразие номенклатуры производимой продукции, многокомпонентность составов, широкое использование аптечных заготовок, номенклатура которой базируется на изучении часто повторяющихся прописей. Готовая продукция имеет ограниченный срок хранения.

Крупносерийное производство отличается тем, что одноименная продукция выпускается постоянно чередующимися партиями или идет непрерывно и носит постоянный характер. Производственный процесс рассчитывается с большой точностью, а изготавливаемая продукция движется непрерывно и последовательно через равные промежутки времени, от одного рабочего места к другому. Готовая продукция выходит непрерывно и ритмично.

Крупносерийное производство лекарств характеризуется высокой механизацией технологических процессов, оснащенностью современным оборудованием, узкой специализацией производства и ограниченной номенклатурой лекарственных препаратов, имеющих длительный срок хранения.

Одной из особенностей промышленного производства лекарств является его профилизация в рамках отрасли, т.е. создание специализированных предприятий. Такая специализация позволяет предприятию сконцентрировать внимание на разработке и внедрении в производство прогрессивных технологий и современного комплекса оборудования, также совершенствовать качество выпускаемой продукции.

Для обеспечения бесперебойного выпуска фармацевтической продукции необходимы следующие условия:

1. Высокий спрос на данную продукцию, что обеспечивает рентабельность производства.

2. Стандартизация исходного сырья и конечного продукта для выпуска одинаковой по качеству продукции в соответствии с требованиями нормативной документации.

3. Стабильность исходных веществ, полупродуктов и конечной продукции, что обеспечивает их хранение в течение определенного времени, необходимого для участия в технологическом процессе или для доставки потребителю.

ОБЩИЕВОПРОСЫ ПРОМЫШЛЕННОГО ПРОИЗВОДСТВА ЛЕКАРСТВ

4. Создание запасов или ритмическое производство лекарств для бесперебойного удовлетворения спроса на фармацевтическом рынке.

При организации производства любого лекарства преследуется цель получения продукта высокого качества и обеспечения рентабельности его производства. Поскольку производство лекарственных средств связано с большим разнообразием технологических операций, на фармацевтических предприятиях широко применяется принцип разделения труда.

Предприятия химико-фармацевтической промышленности построены по цеховому принципу. Цех – основное производственное подразделение, предназначенное для выполнения однотипных процессов или выпуска однотипной продукции (таблеточный, аэрозольный, ампульный и др.). Каждый цех, в свою очередь, имеет несколько отделений или производственных участков. Например, таблеточный цех может иметь участки: смешения ингредиентов, сушки порошков или гранулята, прессования и др. Каждый участок состоит из производственных помещений, технологически связанных между собой.

В зависимости от характера выполняемой работы цеха подразделяются на:

основные, вспомогательные и подсобные.

– В основных цехах занимаются изготовлением основной продукции предприятия (таблеточный, фитохимический, мазевой и др.).

– Вспомогательные цеха обслуживают основные и таким образом также участвуют в производственной программе предприятия (ремонтные мастерские, паросиловой цех, отделение подготовки воды, лаборатории и др.).

– Подсобные цеха предприятия не имеют прямой связи с основным производством, но их продукцию полностью или частично используют основные цеха (стеклодувный, картонажно-типографический цех).

При планировании отделений цеха и расположения различных машин и аппаратов необходимо учитывать последовательность технологических операций и производственных потоков. Правильное расположение оборудования в цехах при соблюдении требований охраны труда и удобства его обслуживания служит важной составляющей организации труда и решающим условием высокопроизводительной работы цеха. На сегодня известны 3 основных типа расположения машин

и аппаратов в цехе:

ОБЩИЕВОПРОСЫ ПРОМЫШЛЕННОГО ПРОИЗВОДСТВА ЛЕКАРСТВ

– цеховое расположение оборудования, при котором все однотипное обо-

рудование размещается в одном цехе. Например, все дробильные машины располагаются в дробильном цехе, фасовочные машины – в фасовочном и т.д. Такое расположение аппаратуры особенно неудобно при перевозке полупродуктов из одного цеха в другой. Это затягивает производственный цикл, что значительно увеличивает риск контаминации и ведет к удорожанию стоимости готового продукта.

– расположение по ходу технологического процесса. Расположение ма-

шин и аппаратов по ходу технологического процесса является наиболее выгодным

и удобным. При этом путь движения продукции приобретает организованную форму, продукция получается стандартной, качественной и в короткие сроки. Расстояние между отдельными аппаратами должно быть таким, чтобы работа одного не мешала другому.

– смешанное расположение. В производстве химико-фармацевтической продукции смешанный тип расположения машин и аппаратов встречается достаточно часто. При таком расположении возможно объединение оборудования, выполняющего ряд последовательных операций, в отдельных производственных помещениях, соответствующих ходу технологического процесса.

Машины и аппараты необходимо располагать таким образом, чтобы при минимальных затратах выпуск готовых лекарственных средств был максимальным и

в короткие сроки. Для этого необходимо соблюдение следующих принципов:

– поточность – движение сырья, полупродуктов, готовых препаратов должно проходить по наиболее краткому пути и в одном направлении (отсутствие встречных потоков);

– согласованность – один производственный поток не должен мешать дру-

– безопасность и безаварийность работы – соблюдение правил техники безопасности, охраны труда и окружающей среды;

оборудования и полное использование сырья и образующихся отходов производства;

– исключение или сведение к минимуму контактов персонала с исходным сырьем, полупродуктами в процессе обслуживания оборудования;

ОБЩИЕВОПРОСЫ ПРОМЫШЛЕННОГО ПРОИЗВОДСТВА ЛЕКАРСТВ

– автоматизация технологического процесса и максимальная механизация вспомогательных работ.

В последние годы широкой популярностью пользуются полифункциональные аппараты, позволяющие в одном комплексе технологического оборудования выполнять несколько последовательных производственных операций с автоматической передачей полупродукта по потоку. Например, поточная линия в ампульном цехе осуществляет мойку и стерилизацию ампул, наполнение их раствором, запайку и контроль качества запайки ампул, контроль чистоты раствора в ампулах и т.д.

Наивысшей формой организации крупносерийного производства является использование автоматических поточных линий или создание полностью автоматизированных производственных модулей оборудования, где присутствие персонала минимальное. Учитывая специфику фармацевтического производства, при котором главным источником контаминации, как правило, является персонал, такой принцип организации является наиболее оптимальным. Но в виду сложности такого оборудования необходима высокая квалификация и практический опыт обслуживающего персонала.

Работа фармацевтических предприятий характеризуется строгой регламентацией и планированием производства. Это требует специфика производства, в процессе которого перерабатывается значительное количество дорогостоящего и разнообразного сырья, где любая ошибка в технологии может привести к значительному ущербу или браку продукции. Во избежание случайностей и для обеспечения качества готовой продукции производственный процесс должен проводиться в определенных стандартных условиях, предусмотренных производственной нормативной документацией.

Осуществлять производственный процесс и контроль за ним должен только квалифицированный персонал.

На всех стадиях технологического процесса сырье и другая продукция должны быть защищены от микробной и другой контаминации, необходимо предпринимать меры по предотвращению образования пыли, особенно ядовитых, сильнодействующих, сенсибилизирующих веществ.

Особые требования предъявляются к технологическим процессам, чистоте воздушной среды рабочей зоны, производственным помещениям, оборудованию,

ОБЩИЕВОПРОСЫ ПРОМЫШЛЕННОГО ПРОИЗВОДСТВА ЛЕКАРСТВ

персоналу и т.д. Любые отклонения от регламентированных норм технологического процесса, состояния окружающей среды или других показателей должны быть запротоколированы и установлены причины этих отклонений. Предельно допустимые и критические значения параметров технологического процесса должны пройти валидацию, как важнейшую часть надлежащей производственной практики (НПП).

1.8. ОСНОВНЫЕ ПРИНЦИПЫ НАДЛЕЖАЩЕЙ ПРОИЗВОДСТВЕННОЙ ПРАКТИКИ

Общеизвестно, что производство лекарственных средств является одной из самых ответственных отраслей промышленности, так как ошибки, допущенные при нарушении рецептуры или технологии фармацевтического производства, могут повлечь за собой нанесение непоправимого вреда здоровью человека, вплоть до его смерти. Поэтому в фармацевтической отрасли применяются очень жесткие требования к качеству выпускаемой продукции и к контролю за процессом ее производства. Однако проконтролировать каждую единицу лекарственного средства практически невозможно, поэтому для фармацевтического производства во многих странах введены правила надлежащей производственной практики

(GMP – Good manufacturing practice ) , соблюдение которых позволяет гарантировать, что все изготовленные лекарственные препараты соответствуют требованиям спецификаций качества и нормативно-аналитической документации, а их применение является эффективным и безопасным.

Впервые официальные требования к промышленному производству лекарств появились в США в 1963 году. В 1967 г. был подготовлен проект рекомендаций ВОЗ в этой области. Он несколько раз пересматривался и в настоящее время дейс т- вующими считаются правила GMP WHO (ВОЗ), изданные в 1992 г. (переизданы в 1993 и 1995 гг.) и в последствии дополнены несколькими руководствами, касающимися производства биологических лекарственных средств, получаемых способами генной инженерии, валидации технологических процессов и др.

Кроме того, за эти годы были разработаны правила GMP ЕС (Европейского союза), Конвенции по фармацевтическим инспекциям (Pharmaceutical Inspection

ОБЩИЕВОПРОСЫ ПРОМЫШЛЕННОГО ПРОИЗВОДСТВА ЛЕКАРСТВ

В главе 1 «Управление качеством» изложена фундаментальная концепция системы обеспечения качества при производстве лекарственных средств. В последующих разделах принципы и правила, приведенные в этой главе, описаны более детально, чтобы их можно было адекватно трактовать, а также успешно применять при разработке и внедрении на предприятиях–производителях систем качества.

Основной принцип в отношении персонала в главе 2 гласит, что поскольку система качества и производство зависят от людей, то штат должен быть укомплектован достаточным количеством квалифицированного персонала, который способен на должном уровне решать все задачи, находящиеся в сфере ответственности предприятия. Каждый сотрудник должен четко знать свои полномочия и обязанности, а также ясно понимать индивидуальную ответственность, изложенную в должностных инструкциях. Каждый сотрудник должен знать и строго придерживаться правил GMP при выполнении своих должностных обязанностей. Все сотрудники при вступлении в должность обязаны пройти подробный инструктаж

о принципах и правилах GMP, включая правила личной гигиены; затем в ходе своей деятельности они должны регулярно повышать квалификацию и проходить соответствующее их профессии всестороннее обучение.

В главе 3 следующий принцип касается помещений и оборудования, которые необходимо проектировать, располагать, конструировать, оснащать, приспосабливать, а также содержать и обслуживать таким образом, чтобы они соответствовали своему назначению и были пригодны для предусмотренных работ. Их размер, конструкция и расположение должны сводить к минимуму риск ошибок при производстве и обеспечивать возможность проведения эффективной уборки и эксплуатации с целью исключения перекрестной контаминации, накопления пыли или грязи, а также всех других факторов, которые могут отрицательно повлиять на качество продукции. Если использование помещений и оборудования при производстве угрожает качеству продукции, то требуется их реконструкция и модификация.

Следующий принцип в главе 4 касается качественной документации, которая является важной частью системы обеспечения качества. Она должна регламентировать все аспекты производства и контроля качества лекарственных препаратов.

Следующий принцип в главе 5 гласит, что производство лекарственных средств должно осуществляться по технологическим регламентам с учетом прин-

ОБЩИЕВОПРОСЫ ПРОМЫШЛЕННОГО ПРОИЗВОДСТВА ЛЕКАРСТВ

ции должны тщательно проверяться в соответствии со стандартной рабочей методикой. На предприятии-производителе должна быть организована система, позволяющая, при необходимости, быстро и эффективно отзывать реализованную продукцию, у которой установлены или предполагаются дефекты качества.

И, наконец, последний незыблемый принцип – на предприятии должна осуществляться самоинспекция и аудит качества, назначение которых состоит во всестороннем надзоре за выполнением правил GMP, и при необходимости, в вырабо т- ке рекомендаций по проведению предупреждающих и корректирующих действий.

В отдельности каждое правило GMP звучит легко и просто, но выполнить их надо все в комплексе, построив единую систему качества. Именно поэтому не удалось внедрение положений РД 64-125-91, который не содержал ряда разделов и правил GMP, и соответственно предполагал внедрение на предприятиях не современных систем качества, а отдельных элементов GMP.

Вторая особенность состоит в том, что правила GMP выдвигают требования, но не указывают конкретного технического решения. Ярким примером являются требования к помещениям и оборудованию. Например, «помещения должны быть расположены таким образом, чтобы свести к минимуму риск контаминации», или «оборудование должно соответствовать своему назначению и предусмотренному технологическому процессу». Техническое решение остается за предприятием, т.е. руководству и всему коллективу предприятия надо не покорно выполнять «волю стандарта», а проявлять творческий подход, поскольку в стандартах GMP регламентировано «что» требуется, но не указано «как» это должно быть осуществлено. Выбор методов реализации предоставлен предприятию, и часто эти методы и технические решения становятся очень сложными и дорогостоящими. Сложность усугубляется еще и тем, что эти мероприятия не должны противоречить законод а- тельству Украины, а также целому ряду правовых нормативных актов.

В Украине правила надлежащей производственной практики впервые были разработаны в 1991 г. («Правила организации производства и контроля качества ЛС» РД 64 -125-91) с учетом действующих в то время международных правил и утвержденных документов. В связи с появлением дополнений к GMP и ряда документов Международной организации по стандартизации (ISO) серии 9000, впервые включивших такие положения, как «управление качеством», «валидация»

ОБЩИЕВОПРОСЫ ПРОМЫШЛЕННОГО ПРОИЗВОДСТВА ЛЕКАРСТВ

и др. в Украине была разработана новая редакция отечественных правил GMP – ГНД 01.001.98 «Належна виробнича практика GMP». Отраслевой стандарт представляет собой свод правил и требований по организации производства и контроля качества ЛС медицинского назначения. Видео

Начиная с 1997 г. проектирование и строительство новых, расширение действующих предприятий и производственных объектов, реконструкция и техническое переоснащение фармацевтических предприятий должно осуществляться только в соответствии с правилами GMP. Переход на производство лекарственных средств в соответствии с принципами и правилами GMP в Украине осуществляется поэтапно по графикам, которые индивидуальны для каждого отечественного предприятия.

В настоящее время введено в действие Руководство СТ-Н МОЗУ 42-4.0:2011 «Лекарственные средства. Надлежащая производственная практика».

Таким образом, одним из путей стратегического развития фармацевтических предприятий Украины является переход от контроля качества готовой продукции к системе обеспечения качества. Внедрение правил надлежащей производственной практики в фармацевтическое производство это сложная и много затратная задача, которая зачастую требует проведения полной реконструкции предприятия от создания чистых помещений, модернизации или замены оборудования, специального обучения персонала, переоформления производственной документации до организации новой системы качества и контроля производства.

Решение поставленных задач возможно лишь при условии высокого уровня научных исследований, подготовки квалифицированных кадров, высокой профессиональной компетентности и тесной интеграции науки и фармацевтического производства.

1.9. НОРМАТИВНАЯ ДОКУМЕНТАЦИЯ В ПРОИЗВОДСТВЕ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ ПРОДУКЦИИ

Нормативная документация (НД) составляет неотъемлемую часть обеспечения качества и важна для работы каждого фармацевтического предприятия. Особенно это касается предприятий, работа которых максимально приближена к тре-

ОБЩИЕВОПРОСЫ ПРОМЫШЛЕННОГО ПРОИЗВОДСТВА ЛЕКАРСТВ

бованиям GMP. Руководства по GMP ЕС, ВОЗ и другие международные и национальные Руководства и Инструкции по GMP подчёркивают требование наличия полного комплекта документации.

Структуру документации фармацевтического предприятия можно представить в виде схемы, в которой все документы разделены на: внешние (общие для всех предприятий) ивнутренние .

Система НД производства фармацевтической продукции

Внешние документы:

1. Законы Украины о лекарственных средствах

2. Постановления Кабинета Министров

3. Приказы МЗ

4. Стандарты (международные, государственные, национальные, отраслевые, регио-

нальные и др.

5. Технические условия (ТУ)

6. Отраслевые руководящие документы (ГФУ, Общие Руководства, ГСТУ и др.)

7. Государственный реестр лекарственных средств

8. Директивы Евросоюза и документы

Внутренние документы:

1. Стандарт предприятия (СТП)

2. Приказы и распоряжения

3. Реестры документации

4. Руководства производством

5. Регламенты производства

6. Аналитическая нормативная документа-

7. Регистрационное досье

8. Регистрационные удостоверения

9. Досье производственного участка

10. Досье производственной серии

11. Спецификации

12. Стандартные рабочие (операционные) методики (СРМ, СОП)

13. Технологические инструкции

14. Протоколы производства

15. Инструкции по мед. применению

16. Отчеты о самоинспекции

17. Валидационная документация и др.

Внутренние документы предприятия могут отличаться в зависимости от пути деятельности фармацевтического предприятия. На сегодняшний день существует два пути деятельности:

производственная деятельность предприятия проводится на производственных участках, не сертифицированных по требованиям GMP – надлежащей производственной практике.

ОБЩИЕВОПРОСЫ ПРОМЫШЛЕННОГО ПРОИЗВОДСТВА ЛЕКАРСТВ

и производства, сертифицированные по требованиям GMP.

В связи с этим, формы и требования к нормативной документации имеют свои особенности. Данное различие технологических документов регламентируется для производств, не сертифицированных по GMP – отраслевым нормативным документом ГНД 09-001-98 «Продукція медичної та мікробіологічної промисловості. Регламенти виробництва лікарських засобів. Зміст, порядок розробки, узгодження та затвердження», в котором требования не в полной мере соответствует требованиям GMP и другим международным нормам. Поэтому для гармонизации производственной технологической документации и возможности выхода отечественных препаратов на Европейский фармацевтический рынок, в 2003 году было разработаноРуководство 42-01-2003 .

В Руководстве учтена практика зарубежных производителей ЛС по разработке и оформлению нормативной документации, имеющей отношение к технологическому процессу, по составлению протоколов производства и упаковки серий,

а также соответствующих разделов регистрационного досье. Положения Руководства носят рекомендательный характер.

Каждое предприятие создает систему документации с учетом государственных и отраслевых нормативных документов, основываясь на своем опыте, потребностях и специфике деятельности. Это позволит правильно определить и классифицировать все используемые документы в рамках системы документации, четко разграничить пределы общеадминистративной и производственнотехнологической документации. Принятую на предприятии систему целесообразно описать в стандарте предприятия (СТП).

На каждом предприятии необходимо иметь полный комплект документации, который состоит из нормативных документов, аналитических и производственных технологических нормативных документов.

Всю нормативную документацию, имеющую отношение к технологическому процессу, называют производственной технологической документацией , регламентирующей требования к технологическому процессу, том числе к вспомогательным работам и производственному контролю. Она включает производственную рецептуру и технологические инструкции (допускается их объединять их в один документ – технологический регламент), инструкции по упаковке и соответствующие

ОБЩИЕВОПРОСЫ ПРОМЫШЛЕННОГО ПРОИЗВОДСТВА ЛЕКАРСТВ

методики (стандартные рабочие методики). Также различают регистрационную технологическую документацию , являющуюся частью регистрационного досье, и соответствующиедокументы системы качества .

Основным производственным технологическим документом, регламентирующим серийное производство ЛС, согласно ГНД 09-001-98 является регламент. Различают технологический (ТР) и технический (ТхР) регламенты.

Технологический регламент – нормативный документ, в котором изложены технологические методы, технические средства, нормы и нормативы изготовления ЛС (продукции). ТР является документом, который дает право на изготовление ЛС, получения разрешения на медицинское применение, утверждения комплекса АНД и регистрацию препарата. Действие ТР распространяется на производстве конкретного ЛС при условии наличия ТхР.

Технологический регламент должен состоять из следующих разделов: 1. Характеристика готовой продукции (ГП)

2. Схемы производства и технологический процесс: − Схемы производства;

− Характеристика сырья, материалов и полуфабрикатов;− Описание стадий технологического процесса;− Материальный баланс

3. Контроль производства

4. Приложения (перечень технологических инструкций; перечень форм протоколов изготовления).

Технический регламент – нормативный документ, в котором для конкретного комплекса технологического оборудования изложены условия, обеспечивающие выпуск полупродуктов и ЛС определенной ЛФ и заданного качества в условиях эффективной и безопасной эксплуатации оборудования и требований к охране окружающей среды. Действие ТхР распространяется на подготовку производственных помещений и персонала к работе; создание необходимых санитарногигиенических условий производства; выполнение мероприятий, связанных с охраной труда, техникой безопасности, пожарной безопасностью, охраной окружающей среды, квалифицированную и эффективную эксплуатацию оборудования, что гарантирует получение ЛС соответствующих требованиям АНД.

ОБЩИЕВОПРОСЫ ПРОМЫШЛЕННОГО ПРОИЗВОДСТВА ЛЕКАРСТВ

Технический регламент должен состоять из таких разделов:

1. Общая характеристика производства

2. Аппаратурная схема, спецификация оборудования и КИП

3. Эксплуатация технологического оборудования и КИП

4. Общая схема системы контроля качества

5. Безопасная эксплуатация производства и охрана окружающей среды

6. Общий перечень производственных инструкций

7. Информационные материалы (приложения о техническом состоянии производства; информационные приложения о лекарственных средствах; протоколы валидации производства.

Производственная технологическая документация для производств, сертифицированных по GMP, согласно Руководству 42-01-2003 включает следующие виды документации:

1. Спецификации – внутренний нормативный документ, указывающий все критерии объекта, по которым контролируется его качество. Различают:

Спецификации на исходное сырье и упаковочные материалы;

Спецификации на промежуточную и нерасфасованную продукцию;

Спецификации на готовую продукцию.

2. Методики (Стандартные рабочие методики (СРМ), стандартные операционные процедуры (СОП) – детальные письменные инструкции, точно и подробно указывающие как выполнять какую-либо технологическую операцию.

3. Протоколы производства – документ, подтверждающий историю каждой серии продукции, включая ее количество, качество, распространение и другие обстоятельства, касающиеся качества готовой продукции.

4. Технологическая рецептура , которая должна включать:

Наименование продукции, ее код;

Описание ЛФ, действие препарата, объем серии;

Перечень исходного сырья, его количество, код, и вещества, которые могут исчезнуть в ходе технологического процесса;

Данные об ожидаемом выходе ГП и промежуточной продукции.

5. Технологические инструкции включают:

Данные о месте проведения процесса и основного оборудования;

ОБЩИЕВОПРОСЫ ПРОМЫШЛЕННОГО ПРОИЗВОДСТВА ЛЕКАРСТВ

Инструкции, описывающие каждое действие (порядок загрузки сырья, время смешивания, температурный режим и т.д.);

Инструкции по любому контролю качества в процессе производства с указанием предельного значений;

Инструкции по хранению нерасфасованной продукции, тары, маркировки;

Инструкции по соблюдению особых мер предосторожности.

Инструкции по упаковке ГП.

Инструкции по упаковки серии

Перечень всех упаковочных материалов

Эти виды документации должны составлять единый документ и при необходимости приводят схему технологического процесса, также указывают постадийный материальный баланс и мероприятия по охране труда и ТБ.

6. Протоколы производства серии и упаковки должны содержать:

Наименование продукции

Даты, время начала и завершения производства ГП

ФИО лиц, ответственных за каждую стадию

ФИО операторов

Номер серии или сертификата качества исходного сырья

Сведения о любом происшествии, оборудовании и т.д.

Протоколы контроля качества в процессе производства и ФИО, результаты анализа

Выход продукции на стадиях производства

Сведения об отклонениях технологии.

Протоколы упаковки серии дополнительно должны содержать:

Образцы печатного упаковочного материала с маркировкой

Сведения об упаковочном оборудовании

ОБЩИЕВОПРОСЫ ПРОМЫШЛЕННОГО ПРОИЗВОДСТВА ЛЕКАРСТВ

Сведения о полученных и сданных на склад, уничтоженных или возвращенных на склад материалах и продукции.

Как правило, производственные рецептуры, технологические инструкции, инструкции по упаковке составляют на бланках и копируют для производства каждой серии. Внесение информации в эти документы допускается любым способом без потери данных.

7. Протоколы производства серии и протоколы упаковки включают в досье производственной серии , которое должно содержать:

Разрешение на передачу серии ГП на склад для реализации

Сертификат качества на серию препарата Госинспекции по качеству

Сертификат качества на данную серию препарата

Маршрутные карты (протоколы производства, операционные листы) по стадиям технологического процесса

Образцы полиграфической продукции с нанесением маркировки серии

Этикетки маркировки статуса продукции, оборудования, помещений, используемых при производстве данной серии

Аналитические листы ОКК на сырье, вспомогательные материалы, печатную продукцию, полупродуктов, разрешающие их использование.

8. Производственные помещения, в которых осуществляется технологический процесс производства ЛС, должен иметь досье производственного участка . Это документ, содержащий любую информацию о соблюдении требований GMP при производстве или контроле ЛС на данном участке, он включает планы, схемы, рисунки размещения оборудования и стандартные разделы:

Общая информация о производителе (адрес, номер лицензии, количество сотрудников, схема системы управления качеством, область назначения производимой продукции – для человека или ветеринарии)

Персонал

Помещения, оборудования, санитария

Документация (которая нигде больше не встречается – микробиологический контроль воздуха, воды и т.д.)

Часть 3. Фармакологическая и токсикологическая документация Часть 4. Клиническая документация.

ОБЩИЕВОПРОСЫ ПРОМЫШЛЕННОГО ПРОИЗВОДСТВА ЛЕКАРСТВ

10. Валидационная документация,как правило, включает:

Валидационный план (Validation Master Plan) – документ, который описывает философию, стратегию и методологию предприятия по проведению валидации.

Валидационный протокол – документ, отражающий результаты валидации процессов (PV) и квалификации: проектной документации (DQ), монтажа (IQ), функционирования (OQ) и эксплуатации (PQ) оборудования, инженерных систем, «чистых помещений» и др.

Отчет о проведении валидации – документ предприятия, отражающий и оценивающий результаты валидации процессов (PV) и всех стадий квалификации

(DQ, IQ, OQ, PQ).

Валидация требует детальной подготовки и планирования различных этапов и стадий. Кроме того, вся работа должна выполняться в определенной последовательности в соответствие с действующими нормативными и технической документами.

Отличительной особенностью работы по валидации является участие специалистов разных подразделений предприятия и, при необходимости, сторонних организаций и/или экспертов.

Для планирования валидации используется следующая документация:

– Проектная документация, разработанная в установленном порядке.

– Приемно-сдаточная документация, подтверждающая завершение строи- тельно-монтажных и пусконаладочных работ;

– Регламенты, фармакопейные статьи, стандартные операционные процедуры, производственные инструкции, спецификации и сертификаты соответствия (оборудование, сырье, материалы, конструкции, средства измерений и др.).

Обязательным элементом планирования является разработка форм валидационных протоколов, отчетов, методик. Основным документом планирования валидации является валидационный мастер-план (ВМП).

Каждое предприятие определяет методику проведения валидации, исходя из специфики производства. ВМП должен корректироваться по результатам контроля за изменениями на действующем производстве.

Таким образом, нормативная документация фармацевтического предприятия дает возможность передать смысл и последовательность выполняемых действий, а

ОБЩИЕВОПРОСЫ ПРОМЫШЛЕННОГО ПРОИЗВОДСТВА ЛЕКАРСТВ

ее применение способствует достижению соответствия продукции установленным требованиям, повторяемости и прослеживаемости процессов, обеспечению объективных свидетельств, соответствующей подготовке кадров и оцениванию эффективности и пригодности системы качества.

Российский фармацевтический рынок, занимает одно из лидирующих мест в мире по темпу роста - более 12% ежегодно. Основная цель, которая стоит перед отечественным производителем в настоящее время - повышение собственной конкурентоспособности. Именно она закреплена в качестве основной цели в принятой стратегии развития фармацевтической промышленности. Для ее достижения необходимо решить несколько задач. Среди них оптимизация государственного регулирования цен в целях повышения доступности отечественных лекарственных средств, во-вторых, - повышение качества производимой продукции и, в-третьих - сохранение и расширение ассортимента отечественных лекарственных средств и единиц медицинской техники.

Главное препятствие в развитии медицинской промышленности — узость внутреннего рынка и слабые позиции российских производителей на внешнем рынке. Российский рынок медицинских изделий мал для генерации денежных средств в масштабе, необходимом для финансирования и реализации новых разработок. Необходимо на уровне государства принять систему мер по стимулированию развития данной отрасли. Необходимо обеспечить условиях, в которых производитель сможет не только разрабатывать новые технологии, но и внедрять их на внутреннем и внешнем рынках. Именно эти вопросы предполагается обсудить на заседании круглого стола «Государственная политика в развитии фармацевтической промышленности и медицинской техники», который состоится в рамках Пятого Национального Конгресса «Приоритеты развития экономики: Модернизация промышленности России». Организация и проведение Конгресса поручено Национальному Агентству стратегических проектов - говорит Генеральный директор Агентства Ксения Леонидовна Лысцова.

Пятый Национальный Конгресс «Приоритеты развития экономики: Модернизация промышленности России» состоится 8 октября 2010 года в ГК «Президент-Отель». Это ожидаемое общественно-экономическое событие 2010 года в России. Ежегодно в Конгрессе участвуют представители Администрации Президента РФ, профильных министерств и ведомств Правительства РФ, Совета Федерации ФС РФ и Государственной Думы ФС РФ, главы регионов России, руководители экспертных сообществ, научных кругов, крупнейших общественных организаций, ведущих компаний, деловые и общественно-политические СМИ.

Министерство здравоохранения Украины

Луганский Государственный медицинский университет

Кафедра технологии и организации экономики фармации.

Зав.каф. Гудзенко А.П .

Курсовая работа

с аптечной технологии лекарств

на тему: «Совершенствование лекарств и новые фармацевтические технологии»

Выполнил студент : 3 курса, 58 гр., фарм.факультета, Юрчило В.А

Научный руководитель: Кучеренко Н.В.

ПЛАН

Введение

1.1.Пути поиска и разработки новых средств.

2.Пути совершенствования традиционных лекарств.

2.1.Биотехнология традиционных лекарств и лекарств будущего.

2.2.Состояние и перспективы развития производства терапевтических систем.

5.Основные направления усовершенствования супозиторных лекарств.

6.Новые твёрдые лекарственные формы пролонгированного действия.

Вывод

Список литературы

Введение

Перспективы развития фармацевтической технологии тесно связа­ны с влиянием научно-технического прогресса. На базе новейших научных открытий создаются принципиально новые, более совер­шенные и производительные технологические процессы, резко уве­личивающие производительность труда и повышающие качество готовой продукции.

Технология оказывает значительное влияние на будущие эконо­мические показатели производства, требует разработки малоопера­ционных, ресурсосберегающих и безотходных процессов, их макси­мальной механизации, автоматизации и компьютеризации.

Для прогнозирования и оптимизации технологических процессов успешно применяется математическое планирование эксперимента, прочно вошедшее в технологическую науку и практику. Этот метод позволяет получать математические модели, связывающие параметр оптимизации с влияющими на него факторами, и дает возможность без длительного процесса выявлять их оптимальные технологичес­кие режимы.

Таким образом, технологии получили новые современные мето­ды определения оптимальных конечных результатов с наименьшими затратами, что является наглядным примером того, как наука пре­вращается в непосредственную производительную силу.

В результате возросшей роли и возможностей технологии не­обычно сокращаются сроки от возникновения идеи, первых резуль­татов научных исследований до их реализации в промышленном производстве.

Перспективы развития фармацевтической технологии определяют­ся требованиями современной фармакотерапии, которые предпола­гают создание максимально эффективных с лечебной точки зрения лекарственных препаратов при содержании в них минимума лекар­ственных субстанций, не обладающих побочными действиями. В основе решения этой задачи лежат положения и принципы биофар­мации, базирующиеся на оптимальном подборе состава и вида лекарственной формы и использовании оптимальных технологичес­ких процессов. Этим объясняется широкое распространение и уг­лубление биофармацевтических исследований во многих странах.

Однако изучение биофармацевтических аспектов получения и назначения лекарственных препаратов, изучение "судьбы" лекарст­венных средств в организме - это лишь первый этап решения сформулированной выше задачи. Дальнейшие усилия должны быть направлены на реализацию полученных сведений в процессе произ­водства и применения лекарственных препаратов с целью ликвида­ции таких их недостатков, как короткий срок действия; неравномер­ное поступление лекарственных веществ в патологический очаг; от­сутствие избирательного действия; недостаточная стабильность и др.

Лишь те лекарства могут считаться рациональными, которые обеспечивают оптимальную биологическую доступность действую­щих веществ. Следовательно, к современным лекарствам могут относиться и традиционные, например, таблетки, мази, суппозито­рии и др., если они обеспечивают рациональную фармакотерапию.

К первоочередным задачам фармацевтической технологии следу­ет отнести повышение растворимости труднорастворимых лекарст­венных веществ в воде и липидах; увеличение стабильности гомо­генных и гетерогенных лекарственных систем; продление времени действия лекарственных препаратов; создание лекарств направлен­ного действия с заданными фармакологическими свойствами.

Совершенствование регулируемости и направленности действия биологически активных веществ является основным направлением в развитии фармацевтической технологии. Разработанные лекарст­венные системы с регулируемым высвобождением действующих веществ позволяют быстро достичь лечебного эффекта, длительно удерживать постоянный уровень их терапевтической концентрации в плазме крови. Как показала практика, использование таких лекар­ственных систем дает возможность уменьшить курсовую дозу, уст­ранить раздражающее действие и передозировку лекарственных веществ, уменьшить частоту проявлений побочных эффектов.

Особого внимания заслуживают так называемые терапевтические системы для перорального и трансдермального применения (см. гл. 9), номенклатура которых во многих странах с каждым годом расширяется.

Наиболее перспективны в области современной фармакотерапии терапевтические системы с направленной доставкой лекарственных веществ к органам, тканям или клеткам. Направленная доставка позволяет значительно снизить токсичность лекарственных веществ и экономно их расходовать. Около 90% лекарственных веществ, применяемых в настоящее время, не достигает цели, что свидетель­ствует об актуальности данного направления в фармацевтической технологии.

Терапевтические системы с направленной доставкой лекарствен­ных веществ принято подразделять на три группы:

· носители лекарственных веществ первого поколения (микрокап­сулы, микросферы) предназначены для внутрисосудистого введе­ния вблизи определенного органа или ткани;

· носители лекарственных веществ второго поколения (нанокап-сулы, липосомы) размером менее 1 мкм объединяются в одну группу под названием коллоидных носителей. Они распределяются преимущественно в селезенке и печени - тканях, богатых клет-

· коми ретикуло-эндотелиальной системы. Разработаны методы получения нанокапсул с фенобарбиталом, диазепамом, преднизо-лоном, инсулином, простагландинами; наносфер с цитостатика-ми, кортикостероидами; изучаются липосомы для доставки фер­ментов, хелатирующих и химиотерапевтических, противовоспа­лительных, противовирусных и белковой природы (инсулина) ве­ществ;

· носители лекарственных веществ третьего поколения (антитела, гликопротеиды) открывают новые возможности обеспечения высо­кого уровня избирательного действия и направленной их доставки.

Для транспорта и локальной доставки лекарственных веществ к органу-мишени могут быть использованы магнитоуправляемые сис­темы. Создавая в органе депо лекарственного вещества, они могут пролонгировать его действие.

1.Создание, доклиническое изучение и доклинические испытание лекарств.

Основной источник получения лекарств из растительного, жи­вотного и минерального сырья, существовавший с древних времен, в середине XIX века вытесняется лекарственными субстанциями, полученными с помощью химического синтеза, существующего по сегодняшний день. В начале XX века приобрел распространение способ получения субстанций в виде антитоксических, антимикроб­ных сывороток и профилактических вакцин. В 40-х годах была разработана технология антибиотиков и сульфаниламидов. 70-е годы ознаменовались развитием биотехнологии, которая, стреми­тельно развиваясь, в настоящее время выдвинулась на передний край научно-технического прогресса.

За последние 20 лет значительно расширились возможности и эффективность лекарственной терапии, что обусловлено созданием и внедрением в медицинскую практику большого количества новых лекарственных средств и, в первую очередь таких высокоэффек­тивных, как антибиотики и сульфаниламиды нового поколения, а также психотропные, гипотензивные, противодиабетические и др. Номенклатура лекарств, применяющихся в медицинской прак­тике, обновилась на 60-80% и насчитывает свыше 40 тыс. наиме­нований индивидуальных и комбинированных составов. Этому способствовали прежде всего фундаментальные успехи химиче­ских, фармацевтических, медико-биологических и других смежных наук, обеспечивших дальнейшее развитие фармацевтической от­расли.

1.1. Пути поиска и разработки новых лекарственных средств (препаратов)

Создание новых лекарственных субстанций и препаратов - про­цесс весьма трудоемкий и дорогостоящий, в котором участвуют представители многих профессий: химики, фармацевты, фармако­логи, токсикологи, врачи-клиницисты, биологи и др. Эти совмест­ные усилия специалистов не всегда завершаются успешно. Так, из 7 тысяч синтезированных соединений только одно становится ле­карственным средством.

Для поиска новых синтетических лекарственных субстанций или субстанций из лекарственного растительного сырья еще не разрабо­таны устойчивые теории.

Общепринятым каноном целенаправленного поиска синтезиро­ванных лекарственных средств является установление связей между фармакологическим действием и структурой с учетом их физико-химических свойств. В настоящее время поиск новых лекарственных средств (по А.Н.Кудрину) ведется по следующим направлениям.

Эмпирическое изучение БАВ основано на представлении, что многие вещества обладают определенной фармакологической ак­тивностью. В основе этого изучения лежит метод "проб и оши­бок", с помощью которого фармаколог определяет принадлеж­ность полученных веществ к той или иной фармакотерапевтиче-ской группе. Затем среди них отбираются наиболее активные вещества и устанавливается степень их специфической активнос­ти и токсичности по сравнению с существующими лекарственны­ми средствами - аналогами по действию. Такой путь отбора фармакологически активных веществ получил название скринин­га. Это весьма дорогой и трудоемкий метод, так как приходится иметь дело с большим количеством различных биологически активных веществ.

Объем первичных исследований изучаемого вещества зависит от его природы. Если оно является производным известного ряда соединений, то, как правило, ограничиваются лишь сравнительным изучением его специфического действия. Если вещество оригиналь­ное, то планируется целенаправленное всестороннее его изучение. Рассматривается такое соединение как потенциальное лекарственное вещество. Уже на начальной стадии планирования в исследования включают изучение химических и физических свойств, разработку методов стандартизации и контроля за его качеством. Последующие экспериментальные исследования должны проводиться только с серия­ми вещества, полученного по технологии, обеспечивающей его стан­дартные качественные и количественные характеристики.

Модификация структур существующих лекарственных средств - весьма распространенное направление. Химики заменяют в сущест­вующем соединении один радикал другим, например, метальный этильным, пропильным и другими алкильными радикалами с более высокой молекулярной массой или, наоборот, вводят в состав исходной молекулы новые химические элементы, в частности гало­гены, нитрогруппы, или производят иные модификации основной структуры. Этот путь позволяет изменить структуру молекулы веще­ства, что приводит к изменению его активности, уменьшению отрицательных свойств и токсичности, придает совершенно новую направленность терапевтическому действию.

По мере развития науки стало совершенно очевидным, что оптимальный поиск новых лекарственных средств должен бази­роваться на выявлении БАВ, участвующих в процессах жизнеде­ятельности, на раскрытии патофизиологических и патохимиче-ских процессов, лежащих в основе патогенеза различных заболе­ваний, а также на углубленном изучении механизмов фармаколо­гического эффекта. В подходах к скрининговым исследованиям должен лежать не метод случайных наблюдений, а направленный синтез веществ с улучшенными свойствами и предполагаемой активностью.

Целенаправленный синтез лекарственных веществ означает поиск веществ с заранее заданными фармакологическими свойствами. Синтез новых структур с предполагаемой активностью чаще всего проводится в том классе химических соединений, где уже найдены вещества, обладающие определенной направленностью действия в нужном для исследователя аспекте. Целенаправленный синтез ве­ществ труднее осуществлять в новых химических классах соедине­ний ввиду отсутствия необходимых первоначальных сведений о связи фармакологической активности со структурой вещества. Далее в избранное основное вещество вводят различные радикалы. Очень важно получить вещество, растворимое в воде и жирах, чтобы оно могло всосаться в кровь, перейти из нее через гематотканевые барьеры в органы и затем вступить в связь с клеточными мембрана­ми или проникнуть через них внутрь клетки и соединиться с биомолекулами. представлены наиболее часто встречающиеся в лекар­ственных веществах радикалы и их сродство к воде и липидам. С помощью указанных и аналогичных им радикалов можно повысить лечебную активность липотропных веществ. Например, введение фтора в молекулу психотропных средств фенотиазинового ряда и в молекулу глюкокортикоидных гормонов существенно повышает их активность. Поиск новых биологически активных веществ дает удовлетвори­тельные результаты при синтезе антагонистов тех веществ, которые участвуют в жизнедеятельности организма (медиаторы, витамины, гормоны) или являются незаменимыми участниками биохимиче­ских процессов (субстраты ферментов, коферменты и др.).

При синтезе новых лекарственных веществ их фармакологиче­ская активность определяется не только размерами и формой моле­кулы, но и в значительной степени стерическими факторами, кото кото­рые влияют на положение молекул в пространстве. Например, транс-амин (транилципромин) оказывает антидепрессивное действие

с возбуждающим эффектом. Его геометрический изомер - цис-амин сохраняет антидепрессивное действие, но при этом у него исчезает возбуждающий эффект и появляется противоположный ему транквилизирующий компонент действия, являющийся весьма ценным в практическом отношении.

У изомеров может изменяться не только фармакологи­ческая активность, но и токсичность. Токсичность цис-амина по показателю LDso (на мышах) в 6 раз меньше, чем у транс-амина, поэтому при целенаправленном синтезе нового лекарственного ве­щества возникает необходимость изучения его изомеров.

Рондомизированный скрининг позволяет получить принципиально новые синтетические или природного происхождения вещества на основании скринингового исследования на животных с помощью набора тестов по изучению эффективности и безопасности новых соединений. В последнее время с помощью этого сложного скри­нингового исследования в медицинскую практику были внедрены психотропное средство антидепрессант - пиразидол, противовирус­ный препарат - арбидол и др.

Велика значимость в медицинской практике лекарственных суб­станций, полученных из растительного сырья, которые имеют ряд преимуществ по сравнению с синтетическими веществами (более мягкое, часто пролонгированное действие); они, как правило, не вызывают аллергических осложнений.

Следует отметить, что поиск оригинальных лекарственных суб­станций не всегда экономически выгоден, особенно для слаборазви­тых стран, поскольку требует больших затрат на доведение их до производства, а высокая стоимость лекарств, изготовленных на основе этих субстанций, делает их недоступными для потребителя. Поэтому многие фармацевтические фирмы для создания лекарст­венных препаратов используют импортные субстанции, хорошо себя

зарекомендовавшие в медицинской практике и время патентной защиты которых истекло. Эти препараты называют генериками (ge-nerics). Примером такого подхода может быть производство септри-ма (английской фирмы "Welcome") и бисептола (польской фирмы "Polfa") на базе сульфаметоксазола (0,4 г) и триметоприма (0,08 г). Такой путь создания лекарств позволяет быстрее насытить ими рынок, значительно снизить экономические затраты на их создание, улучшив качество за счет более оптимального подбора вспомога­тельных веществ и технологических приемов.

Необходимо отметить, что стоимость препаратов-генериков ино­гда составляет 20-60% от стоимости аналогичных импортных лекарств.

Выявление новых свойств у лекарственных препаратов, уже при­меняющихся в клинике, путем тщательного наблюдения за их действием на различные системы организма. Таким образом было установлено гипотензивное свойство р-адреноблокаторов, проти-вотромбическая активность ацетилсалициловой кислоты.

Составление композиций комбинированных препаратов - один из путей поиска новых лекарств. Принципы, на основе которых созда­ются эти лекарства, могут быть различными.

Чаще всего в комбинированные препараты включают лекарст­венные вещества, оказывающие адекватное действие на причину заболевания и основные звенья патогенеза болезни. В комбиниро­ванный препарат обычно включают лекарственные вещества в ма­лых или средних дозах, когда между ними существуют явления синергизма - взаимного усиления действия в виде потенцирования или суммирования. Комбинированные препараты интересны тем, что принципы синергизма, на основе которых они созданы, позво­ляют добиться лечебного эффекта при отсутствии или минимуме отрицательных явлений. Кроме того, введение малых доз лекарст­венных веществ не нарушает естественных защитных или компен­саторных механизмов, развивающихся в организме в ответ на бо­лезнь. К средствам, подавляющим отдельные звенья патологии, желательно добавлять лекарственные вещества, стимулирующие за­щитные силы организма.

В комбинированные препараты, регулирующие деятельность цен­тральной нервной системы, необходимо включать вещества, соот­ветственно влияющие на деятельность исполнительных органов - сердце, сосуды, почки и др.

Комбинированные препараты противомикробного действия со­ставляются из таких ингредиентов, каждый из которых повреждает разные системы размножения и жизнеобеспечения микробов.

В комбинированные препараты очень часто включаются допол­нительные ингредиенты, которые усиливают (расширяют) эффек­тивность основного вещества или устраняют его отрицательное действие. Так, комбинированный препарат "Солпадеин R", содер­жащий парацетамол и кодеин, обеспечивает более выраженный анальгизирующий эффект по сравнению с используемыми субстан­циями, взятыми отдельно, поскольку болевые импульсы "перекры­ваются" на всем протяжении от периферии до центра и наоборот (кодеин оказывает центральное действие, а парацетамол наряду с этим - периферическое). Кроме того, такое сочетание двух субстан­ций позволяет уменьшить их дозу, сохранив продолжительность и эффективность действия.

Для профилактики и лечения многих заболеваний, а также для повышения сопротивляемости организма к инфекциям и во многих других случаях используются поливитаминные препараты, часто содержащие микроэлементы. Их составы формируются с учетом назначения: поливитамины общего назначения ("Альвитил", "Вит-рум", "Дуовит", "Мегавит", "Мульти-табс", "Олиговит", "Супра-дин", "Юникап Ю" и др.); для профилактики заболеваний нервной и сердечно-сосудистой системы ("Биовиталь", "Мультивитамины плюс", "Желе Роял"); для профилактики кариеса ("Ви-Дайлин Ф", "Ви-Дайлин Ф-АДС с железом", "Витафтор"); для профилактики онкозаболеваний ("Детский антиоксидант", "Супрантиоксидант", "Триовит"); для применения в период беременности ("Гравинова", "Матерна", "Поливит нова вита", "Прегнавит"). Они имеют раз­личные лекарственные формы (таблетки, таблетки шипучие, драже, сиропы, капли, капсулы, растворы и т.д.), различный режим дози­рования и условия применения.

Широкий ассортимент комбинированных витаминных составов позволяет осуществить индивидуальный подбор лекарств для каж­дого конкретного случая.

1.2.Экспериментальное изучение и клинические испытания лекарств.

Реализация жесткого требования современной фармакотерапии - минимальной дозой лекарства обеспечить оптимальный терапевти­ческий эффект без побочных явлений - возможна лишь при тща­тельном изучении новых лекарственных препаратов на доклиническом и клиническом этапах.

Доклиническое (экспериментальное) изучение биологически ак­тивных веществ принято условно подразделять на фармакологическое и токсикологическое. Эти исследования взаимозависимы и стро­ятся на одних и тех же научных принципах. Результаты изучения острой токсичности потенциального фармакологического веще­ства дают информацию для проведения последующих фармаколо­гических исследований, которые в свою очередь определяют сте­пень и продолжительность изучения хронической токсичности вещества.

Целью фармакологических исследований является определение терапевтической эффективности исследуемого продукта - будущего лекарственного вещества, его влияния на основные системы орга­низма, а также установление возможных побочных эффектов, свя­занных с фармакологической активностью.

Очень важно установить механизм действия фармакологического средства, а при наличии - и не основных видов действия, а также возможное взаимодействие с другими лекарственными средствами.

Фармакологические исследования проводятся на моделях соот­ветствующих заболеваний или патологических состояний с приме­нением однократно вводимых, постоянно возрастающих доз ве­ществ с целью поиска необходимого эффекта. Данные начальных фармакологических исследований уже могут дать некоторые пред­ставления о токсичности вещества, которые должны быть углублены и расширены при специальных исследованиях.

При токсикологических исследованиях фармакологического сред­ства устанавливается характер и выраженность возможного повреж­дающего воздействия на организм экспериментальных животных. Выделяются четыре этапа исследований.

1. Изучение основного вида фармакологической активности на нескольких экспериментальных моделях у животных, а также уста­новление фармакодинамики лекарственного средства.

2.Изучение острой токсичности средства при однократном при­
менении (введении) проводят с целью определения наличия побоч­
ных реакций при однократном приеме увеличенной дозы и установ­
лении причин летальности; широты терапевтического действия или
терапевтического индекса Эрлиха (отношение максимально перено­
симой дозы к максимальной терапевтической), что невозможно
установить в клинических условиях. При изучении острой токсич­
ности определяют показатель DLso для различных видов животных
и рассчитывают коэффициент видовой чувствительности по отно­
шению DL50max/DE50min. Если этот коэффициент равен 1 или
близок к ней, то это свидетельствует об отсутствии видовой чувст­
вительности. Если же коэффициент значительно отличается от
единицы, это указывает на различную выраженность токсического
действия фармакологического средства на разные виды млекопита­
ющих, что необходимо учитывать при пересчете экспериментальной
эффективной дозы для человека.

3.Определение хронической токсичности соединения, которое
включает в себя повторные введения фармакологического средства
на протяжении определенного времени в зависимости от предпола­
гаемого курса его применения в клинике. Исследуемое средство
обычно вводят ежедневно в трех дозах: близкой к терапевтической,
предполагаемой терапевтической и максимальной с целью выявле­
ния токсичности. Во время эксперимента определяется объем по­
требления животными корма и воды, динамика их массы, изменение
общего состояния и поведения (реакций); проводятся гематологи­
ческие и биохимические исследования. По окончании эксперимента
животных забивают и проводят патоморфологические исследования
внутренних органов, мозга, костей, глаз.

4.Установление специфической токсичности фармакологи­
ческого средства (канцерогенное™, мутагенности, эмбриотоксич-
ности, гонадотоксичности, аллергизирующих свойств, а также спо­
собности вызывать лекарственную зависимость, иммунотоксичес-
кого действия).

Выявление повреждающего действия испытуемого средства на организм экспериментальных животных дает исследователям ин­формацию о том, какие органы и ткани наиболее чувствительны к потенциальному лекарственному средству и на что следует обратить особое внимание при проведении клинических испытаний.

Исследование новых фармакологических средств на животных основывается на данных о существовании определенной корреля­ции между влиянием этих соединений на животных и человека, физиологические и биохимические процессы которых во многом сходны. В связи с тем, что между животными имеются существенные видовые различия в интенсивности обмена веществ, активности ферментных систем, чувствительных рецепторов и т.д., исследова­ния проводят на нескольких видах животных, включая кошек, собак, обезьян, которые в филогенетическом отношении стоят ближе к человеку.

Следует отметить, что аналогичная схема проведения лаборатор­ных (экспериментальных) исследований приемлема как для просто­го, так и для сложного лекарственного препарата, в эксперименте с которым планируются обязательные дополнительные биофармацев­тические исследования, подтверждающие оптимальный выбор вида лекарственной формы и ее состава.

Экспериментальное доклиническое изучение нового средства (его фармацевтических, фармакологических и токсикологических свойств) проводится по стандартным унифицированным методи­кам, которые обычно описываются в методических рекомендациях Фармакологического комитета, и должно отвечать требованиям Good Laboratory Practice (GLP) - Надлежащей лабораторной прак­тики (НЛП).

Доклинические исследования фармакологических веществ по­зволяют разработать схему рациональных испытаний лекарственных препаратов в условиях клиники, повысить их безопасность. Несмот­ря на большую значимость доклинических исследований новых веществ (препаратов), окончательное суждение об их эффективнос­ти и переносимости складывается только после проведения клини­ческих испытаний, а нередко, и после определенного периода их широкого применения в медицинской практике.

Клинические испытания новых лекарственных средств и пре­паратов должны проводиться с максимальным соблюдением тре­бований международного стандарта "Надлежащая клиническая практика" (Good Clinical Practice (GCP)), который регламентиру­ет планирование, проведение (дизайн), мониторинг, длитель­ность, аудит, анализ, отчетность и ведение документации иссле­дования.

При проведении клинических испытаний лекарственных пре­паратов используются специальные термины, в содержание которых вкладывается определенный смысл. Рассмотрим основные термины, принятые GCP.

Клинические испытания - систематическое изучение исследуемо­го препарата на людях в целях проверки его лечебного действия или выявления нежелательной реакции, а также изучение всасывания, распределения, метаболизма и выведения из организма для опреде­ления его эффективности и безопасности.

Исследуемый продукт - фармацевтическая форма активного ве­щества или плацебо, изучаемого или используемого для сравнения в клиническом испытании.

Спонсор (заказчик) - физическое или юридическое лицо, которое принимает на себя ответственность за инициативу, управление и/или финансирование клинических испытаний.

Исследователь - лицо, ответственное за проведение клини­ческого испытания.

Субъект испытания - лицо, участвующее в клинических испы­таниях исследуемого продукта.

Гарантия качества клинических испытаний - комплекс мер, обеспечивающих соответствие проводимых испытаний требованиям GCP, основанных на нормах общей и профессиональной этики, стандартных операционных процедурах и отчетности.

Для проведения клинических испытаний заводом-изготовителем нарабатывается определенное количество препарата, контролирует­ся его качество в соответствии с требованиями, заложенными в проекте ВФС, затем он фасуется, маркируется (указывается "Для клинических испытаний") и направляется в медицинские учрежде­ния. Одновременно с лекарственным препаратом в адрес клиничес­ких баз направляется следующая документация: представление, ре­шение ГНЭЦЛС, программа клинических испытаний и др.

Решение о проведении клинических испытаний с правовой точки зрения и их оправданность в этическом отношении основывается на оценке экспериментальных данных, полученных в опытах на животных. Результаты экспериментальных, фармакологических и токсикологических исследований должны убедительно свидетельст­вовать о целесообразности проведения испытаний нового лекарст­венного препарата на людях.

В соответствии с существующим законодательством клинические испытания нового лекарственного препарата проводятся на боль­ных, страдающих теми заболеваниями, для лечения которых пред­назначено данное лекарство.

Министерством здравоохранения утверждены методические ре­комендации по клиническому изучению новых лекарств, относя­щихся к различным фармакологическим категориям. Они разраба­тываются ведущими учеными медицинских учреждений, обсужда­ются и утверждаются Президиумом ГНЭЦЛС. Применение этих рекомендаций гарантирует безопасность больных и способствует повышению уровня клинических испытаний.

Любое исследование на человеке должно быть хорошо органи­зовано и проводиться под контролем специалистов. Неправильно проведенные испытания признаются неэтичными. В связи с этим большое внимание уделяется планированию клинических испы­таний.

Для того чтобы в работе врачей не проявлялись узкопрофессио­нальные интересы, которые не всегда отвечают интересам больного и общества, а также с целью обеспечения прав человека, во многих странах мира (США, Великобритания, Германия и др.) созданы специальные этические комитеты, призванные контролировать на­учные исследования лекарств на людях. Этический комитет создан и в Украине.

Приняты международные акты об этических аспектах проведения медицинских исследований на людях, например, Нюрнбергский кодекс (1947), в котором отражены вопросы защиты интересов человека, в частности, неприкосновенности его здоровья, а также Хельсинская декларация (1964), содержащая рекомендации для вра­чей по биомедицинским исследованиям на людях. Изложенные в них положения носят рекомендательный характер и в то же время не освобождают от уголовной, гражданской и моральной ответст­венности, предусмотренной законодательствами этих стран.

Медико-правовые основы этой системы гарантируют как без­опасность и своевременное адекватное лечение больных, так и обеспечение общества наиболее эффективными и безопасными лекарствами. Только на основе официальных испытаний, методи­чески верно спланированных, объективно оценивающих состояние больных, а также научно проанализированных экспериментальных данных можно сделать правильные выводы о свойствах новых лекарств.

Программы клинических испытаний для различных фармакоте-рапевтических групп лекарственных препаратов могут значительно отличаться. Однако имеется ряд основных положений, которые всегда отражаются в программе: четкая формулировка целей и задач испытания; определение критериев выбора для испытаний; указание методов распределения больных в испытуемую и контрольную группы; число больных в каждой группе; метод установления эффективных доз лекарственного препарата; длительность и метод проведения испыта­ния контролируемого препарата; указание препарата сравнения и/или плацебо; методы количественной оценки действия используемого препарата (подлежащие регистрации показатели); методы статистичес­кой обработки полученных результатов (рис. 2.3).

Программа клинических испытаний проходит обязательную экс­пертизу в комиссии по вопросам этики.

Участвующие в испытании нового препарата пациенты (добро­вольцы) должны получить информацию о сути и возможных послед­ствиях испытаний, ожидаемой эффективности лекарства, степени риска, заключить договор о страховании жизни и здоровья в поряд­ке, предусмотренном законодательством, а во время испытаний находиться под постоянным наблюдением квалифицированного пер­сонала. В случае возникновения угрозы здоровью или жизни паци­ента, а также по желанию пациента или его законного представите­ля, руководитель клинических испытаний обязан приостановить испытания. Кроме того, клинические испытания приостанавлива­ются в случае отсутствия или недостаточной эффективности лекар­ства, а также нарушения этических норм.

Клиническая апробация генерических препаратов в Украине проводится по программе "Ограниченные клинические испытания" по установлению их биоэквивалентности.

В процессе клинических испытаний лекарства выделяют четыре взаимосвязанные фазы: 1 и 2 - дорегистрационные; 3 и 4 - пострегистрационные.

Первая фаза исследования проводятся на ограниченном числе больных (20-50 человек). Цель - установление переносимости ле­карственного препарата.

Вторая фаза - на 60-300 больных при наличии основной и контрольной групп и использовании одного или нескольких препара­тов сравнения (эталонов), желательно с одинаковым механизмом действия. Цель - проведение контролируемого терапевтического (пи­лотного) исследования препарата (определение диапазонов: доза - режим применения и, если возможно, доза - эффект) для оптималь­ного обеспечения дальнейших испытаний. Критериями оценки обыч­но служат клинические, лабораторные и инструментальные показатели.

Третья фаза - на 250-1000 человек и более. Цель - установить краткосрочный и долгосрочный баланс безопасность - эффектив­ность лекарственного препарата, определить его общую и относи­тельную терапевтическую ценность; изучить характер встречающих­ся побочных реакций, факторы, изменяющие его действие (взаимо­действие с другими лекарственными препаратами и др.). Испытания должны быть максимально приближенными к предполагаемым ус­ловиям использования данного лекарственного препарата.

Результаты клинического испытания заносятся в индивидуаль­ную стандартную карту каждого больного. В конце испытания полученные результаты суммируются, обрабатываются статисти­чески и оформляются в виде отчета (в соответствии с требованиями ГНЭЦЛС), который заканчивается аргументированными выводами.

Отчет о клинических испытаниях лекарственного препарата на­правляется в ГНЭЦЛС, где подвергается тщательной экспертизе. Ко­нечным результатом экспертизы всех поступивших в ГНЭЦЛС мате­риалов является инструкция по применению лекарственного препара­та, регламентирующая его применение в клинических условиях.

Лекарственный препарат может быть рекомендован к клини­ческому применению в том случае, если он эффективнее известных лекарств аналогичного типа действия; обладает лучшей переносимос­тью по сравнению с известными препаратами (при одинаковой эф­фективности); эффективен при состояниях, когда применение имею­щихся лекарств безуспешно; экономически более выгоден, имеет более простую методику применения или более удобную лекарственную форму; при комбинированной терапии повышает эффективность уже существующих лекарств, не увеличивая их токсичности.

Четвертая фаза (постмаркетинговая) исследований проводится на 2000 и более человек после разрешения лекарственного препарата к медицинскому применению и промышленному производству (после поступления лекарства в аптеку). Основная цель - сбор и анализ информации о побочных эффектах, оценка терапевтической цен­ности и стратегии назначения нового лекарственного препарата. Исследования в четвертой фазе осуществляются на основе инфор­мации в инструкции по применению препарата.

При проведении клинических испытаний новых лекарственных препаратов важнейшей задачей является обеспечение их качества. Для достижения этой цели осуществляется мониторинг, аудит и инспекция клинических испытаний.

Мониторинг - деятельность по контролю, наблюдению и про­верке клинического испытания, осуществляемая монитором. Мони­тор является доверенным лицом организатора клинических испыта­ний (спонсора), на которого возлагается обязанность непосредст­венно контролировать ход исследования (соответствие полученных данных данным протокола, соблюдение этических норм и др.), оказывать помощь исследователю в проведении испытания, обеспе­чивать его связь со спонсором.

Аудит - независимая проверка клинического испытания, кото­рая проводится службами или лицами, не участвующими в нем.

Аудит может проводиться также представителями государствен­ных органов, отвечающих за регистрацию лекарственных препара­тов в стране. В этих случаях аудит называется инспекцией.

Работая параллельно для достижения единой цели, монитор, аудиторы и официальные инспекции обеспечивают необходимое качество клинических испытаний.

При проведении клинических испытаний с участием большого количества пациентов возникает необходимость в оперативной об­работке результатов исследования. С этой целью корпорацией "Pfizer" разработаны новые методы информатики (компьютерная программа "Q-NET" для обработки базы данных, полученных при исследова­нии препарата "Viagra"), позволяющие ознакомиться в течение суток с результатами клинических испытаний с участием 1450 пациентов, которые проводятся в 155 клинических центрах, нахо­дящихся в различных странах. Создание таких программ позволяет сократить до минимума время продвижения новых препаратов на этапе клинических испытаний.

Таким образом, эффективность и безопасность лекарств гаран­тируется:

· испытаниями в условиях клиники;

· постмаркетинговыми клиническими исследованиями при широ­ком медицинском применении лекарств;

· тщательной экспертизой результатов на всех указанных выше этапах.

Наличие комплексной оценки эффективности и безопасности лекарств и экстраполяции результатов на трех этапах позволяет выявить механизмы возможного побочного действия, уровня ток сичности лекарства, а также разработать наиболее оптимальные схемы его применения.

Вырисовывается перспектива комплексного подхода, основанно­го на оптимальном сочетании принципов биофармации, новейших достижений химических и фармацевтических технологий, с широ­ким привлечением клинического опыта к созданию и производству новых лекарственных препаратов. Такой подход к этой проблеме является качественно новым в фармацевтической практике и, оче­видно, позволит раскрыть новые возможности в сложном процессе создания и использования лекарственных препаратов.

2. Пути совершенствования традиционных лекарств

При разработке новых лекарственных средств с уже известным действием предпринимаются попытки увеличить их специфичность. Так, сальбутанол - одно из новых бронхорасширяющих средств - стимулирует р-адренорецепторы в дозах, которые оказывают незна­чительное действие на адренергические рецепторы сердца. Предни-золон является более ценным стероидом, чем кортизон, так как при одинаковом противовоспалительном эффекте он в меньшей степени задерживает соли в организме.

С целью преодоления таких нежелательных свойств лекарствен­ных веществ, как горький или кислый вкус, неприятный запах, раздражающее действие желудочно-кишечного тракта, боль при инъекциях, незначительная абсорбция, медленный или быстрый процессы метаболизма, нестабильность и другие, в фармакотерапии

используются различные модификации лекарственных веществ (био­логическая, физико-химическая, химическая). Для того чтобы пока­зать наличие изменения структуры лекарственного вещества, введен термин "пролекарство", который обозначает химическую модифи­кацию субстанции. В организме это новое соединение подвергается ферментации и высвобождается в виде его немодифицированной формы. В настоящее время за рубежом выпускается более 100 наименований лекарственных препаратов, содержащих антибиоти­ки, стероидные гормоны, простагландины в виде пролекарств.

Особого внимания заслуживают так называемые комбинирован­ные лекарственные препараты, в которых сочетание составных компонентов осуществляется на базе обоснованного научного экс­перимента.

Поскольку патогенез (причина возникновения и развития болез­ненного процесса в организме) вирусных респираторных инфекций представляет собой сложный комплексный процесс, затрагивающий разные участки верхних дыхательных путей, то и противопростудные препараты должны быть комплексными и обладать полифармакоте-рапевтическими эффектами. Другими словами, в комплексный пре­парат должны входить вещества, действующие на различные звенья патогенетической цепи и устранять основные симптомы простудных заболеваний.

Таблетки "Колдрекса" состоят из 500 мг парацетамола, 5 мг фенилэфрина гидрохлорида (метазона), 25 мг кофеина, 20 мг тер-пингидрата, 30 мг кислоты аскорбиновой.

Парацетамол обладает обезболивающим и жаропонижающим дей­ствием, близок по химической структуре к фенацетину и является его активным метаболитом, обусловливающим анальгетический эф­фект. Однако в отличие от фенацетина он не вызывает метгемогло-бинемии, не оказывает токсического действия на канальцевый аппарат почек. Кроме того, в отличие от аспирина парацетамол не обладает ульцерогенным действием, не вызывает желудочно-кишеч­ных кровотечений и может применяться даже больными с язвенной болезнью; в отличие от анальгина не вызывает осложнений со стороны крови в виде гранулоцитопений и гранулоцитоза.

Фенилэфрин гидрохлорид (метазон) путем воздействия на альфа-адренорецепторы вызывает сужение артериол в слизистой оболочке носа, способствуя снятию отека и устранению слизи, ощущения заложенности носа, уменьшению ринорреи и нормализации носо­вого дыхания.

Кофеин потенцирует обезболивающее действие парацетамола, оказывает общетонизирующее действие, улучшает самочувствие боль­ного.

Терпингидрат способствует разложению секрета в бронхах и более легкому его отхаркиванию; освобождая от закупорки дыха­тельные пути, способствует облегчению дыхания; обладает проти­вовоспалительным действием.

Аскорбиновая кислота восполняет дефицит витамина С в орга­низме, активирует иммунную систему, нормализует тканевое дыха­ние, способствуя таким образом усилению защитных механизмов организма.

Известны и другие комбинированные препараты "Колдрекса": "Колдрекс хот рем" (порошок в пакетах для растворения в горячей воде) и "Колдрекс найт" (сироп), которые содержат, кроме параце­тамола, прометазин гидрохлорид, обладающий седативным и жаро­понижающим эффектами, а также антиаллергическими свойствами, и декстраметорфан гидробромид, оказывающий противокашлевое действие. Он в отличие от кодеина не угнетает дыхание, не вызывает привыкания. Прием этих комбинированных препаратов целесооб­разен при болях в горле или затрудненном дыхании. Их прием в вечернее время обеспечивает противокашлевый эффект в течение ночи, что способствует нормализации сна.

Примером комбинированного препарата может служить также "Солпадеин солюбл", выпускаемый той же фармацевтической ком­панией в виде таблеток (500 мг парацетамола, 8 мг кодеина, 30 мг кофеина). Благодаря быстрому многонаправленному воздействию на периферические и центральные болевые рецепторы, препарат рекомендуется для купирования послеоперационного болевого син­дрома. По эффективности превосходит анальгин.

Комбинированный препарат "Пафеин", выпускаемый в виде таблеток, содержащих 500 мг парацетамола и 50 мг кофеина (про­изводитель ФФ "Дарница"), обладает мягким обезболивающим, жаропонижающим и противовоспалительным действием. Кофеин, входящий в состав "Пафеина", повышает, пролонгирует и ускоряет фармацевтическое действие парацетамола. Под действием "Пафеи­на" уменьшаются катаральные явления (слезотечение, першение в горле, насморк), быстро исчезают симптомы интоксикации (сла­бость, потливость и др.). "Пафеин" особенно эффективен при проявлении первых признаков заболевания.

Комбинированный препарат "Панадол экстра" содержит 500 мг парацетамола и 65 мг кофеина, является эффективным анальгети­ком.

В последние годы на рынке лекарств реализуются многочислен­ные комбинированные препараты, содержащие парацетамол и анти-гистаминные, отхаркивающие, противокашлевые, бронхорасширя-ющие и противовоспалительные лекарственные средства. Так в "Томапирине" (производитель фирма "Берингер Инчельхайм") па­рацетамол (200 мг) сочетается с ацетилсалициловой кислотой (250 мг), что приводит к потенцированию анальгетического и жаропонижа­ющего эффектов этих веществ. Сочетание этих веществ с кофеином (50 мг) приводит к повышению эффективности комбинации данно­го состава примерно на 40%, за счет чего появляется возможность уменьшения дозы парацетамола и ацетилсалициловой кислоты. Кроме того, это приводит к улучшению переносимости комбинированного препарата.

Димедрол и другие антигистаминные средства в сочетании с парацетамолом применяются для облегчения симптомов заболева­ния при бронхитах, аллергических ринитах. Такие лекарственные средства, как фенилэфрин, эфедрин, псевдоэфедрин и др. являются эффективными сосудосуживающими препаратами, снижающими отек слизистой оболочки носовых ходов. В комбинации с парацета­молом они используются для купирования головной боли, лихорад­ки, застойных явлений в слизистой оболочке верхних дыхательных путей у детей с ринитами, острыми респираторными заболеваниями. Противокашлевые средства (дифенгидрамин) в сочетании с параце­тамолом используются для облегчения головной боли, лихорадки, боли в горле и при кашле у больных гриппом и простудными заболеваниями.Консультативной комиссией по безрецептурным лекарствен­ным препаратам при ВДА США допускаются комбинированные составы, содержащие парацетамол и три дополнительных компо­нента, в случае их использования для облегчения симптоматики, связанной с простудой, гриппом, аллергическим ринитом, брон­хитом.

Известный комбинированный препарат "Гиналгин" в виде ваги­нальных таблеток (производитель "Польфа") содержит хлорхиналь-дол и метронидазол. Благодаря этому имеет широкий спектр дейст­вия в отношении анаэробных грамотрицательных и грамположи-тельньгх бактерий. "Гиналгин" обладает высокой эффективностью при лечении вагинитов, вызванных бактерилаьной флорой, ваги­нального трихомониаза и вагинитов, вызванных одновременным воздействием бактерий, трихомонад и грибов.

В последнее время в медицинской практике широко применяют­ся научно обоснованные составы комбинированных препаратов в виде мазей.

Использование комбинированных лекарственных препаратов, об­ладающих многонаправленным действием на симптомы того или иного заболевания позволяет максимально реализовать требования современной фармакотерапии, повысить ее эффективность и избе­жать многих, часто непредвиденных, побочных явлений.

Важным вопросом фармацевтической технологии является по­вышение растворимости труднорастворимых лекарственных веществ в воде и липидах, поскольку их биологическая доступность в значи­тельной степени зависит от размера частиц. Известно также, что процесс растворения вещества связан с явлениями фазового пере­хода на границе твердое вещество - раствор. Интенсивность этого процесса зависит от площади поверхности раздела фаз. Однако диспергирование, даже микронизация веществ не всегда приводит к увеличению скорости их растворения и абсорбции. Увеличение межмолекулярных сил сцепления, наличие электрического заряда частиц ведет к их укрупнению - агрегации. Все это не позволяет получить водные растворы труднорастворимых веществ, а значит, и избежать таких нежелательных явлений, как абсцессы, денатурация белков, некрозы, обезвоживание тканей, эмболии, и прочих ослож­нений, которые наблюдаются при применении масляных и спирто­вых растворов в виде инъекций.

Повышение растворимости лекарственных веществ в воде и других растворителях предполагает значительное повышение их эффективности. Добиться этого можно за счет использования:

· сорастворителей (бензил-бензоат, бензиловый спирт, пропилен-гликоль, полиэтиленоксиды и др.);

· гидротропных средств (гексаметилентетрамин, мочевина, на­трия бензоат, натрия салицилат, новокаин и др.);

· явления солюбилизации, например, витаминов A, D, Е, К, стеро­идных гормонов, барбитуратов, антибиотиков, сульфанилами­дов, эфирных масел и т.д., которое позволяет повысить не только растворимость веществ, но и значительно увеличить их стабиль­ность. Примером может служить лекарственная система в аэрозольной упаковке "Ингалипт ";

· явления комплексообразования, например, иод хорошо растворяется в концентрированных растворах калия иодида, полиеновые анти­биотики - в присутствии поливинилпирролидона. Кроме повыше­ния растворимости лекарственных веществ, явление комплексооб­разования может значительно уменьшить раздражающую способ­ность лекарственного вещества на слизистую или кожу. Например, такой антисептик, как иод, образуя комплексное соединение с поливиниловым спиртом, теряет присущее ему прижигающее дей­ствие, что и используется при получении "Иодинола ". В некоторых случаях образование комплексных соединений при­водит к заметному повышению биологической доступности образовав­шегося продукта и одновременно - к значительному повышению его терапевтической эффективности. Так, комплекс левомицетин - поли-этиленоксид эффективнее самого антибиотика в 10-100 раз.

Значительному увеличению скорости растворения труднораство­римых веществ может способствовать использование так называе­мых твердых дисперсных систем, представляющих собой лекарст­венное вещество, диспергированное путем сплавления или раство­рения (с последующей отгонкой растворителя) в твердом носителе-матрице. Так, растворимость аймалина увеличивается в 40 раз, цинаризина - в 120 раз, резерпина - 200 раз и т.д. Кроме того, изменяя физико-химические свойства полимеров-носителей (моле­кулярную массу, растворимость), можно регулировать биодоступ­ность лекарственной субстанции, создавать лекарственные формы направленного действия.

Важнейшей проблемой в фармацевтической технологии является стабилизация лекарственных систем. Связано это с тем, что лекар­ственные вещества, главным образом в процессе приготовления лекарственных препаратов и их хранения, под воздействием хими­ческих (гидролиз, омыление, окисление, полимеризация, рацемиза­ция и др.), физических (испарение, изменение консистенции, рас­слаивание, укрупнение частиц) и биологических (прокисание и др.) явлений изменяют свои свойства. С этой целью для стабилизации гомогенных лекарственных систем (растворов для инъекций, глаз ных капель и др.) широко используют различные химические (до­бавление стабилизаторов, антиоксидантов, консервантов и т.д.) или физические методы (использование неводных растворителей, ампу-лирование в токе инертного газа, параконденсационный способ, нанесение защитных оболочек на таблетки и драже, микрокапсули-рование и др.).

Для стабилизации гетерогенных лекарственных систем (суспен­зии, эмульсии) используют загустители и эмульгаторы в виде ПАВ и ВМС.

Здесь уместно привести пример "иммобилизованных" лекарст­венных средств: ферментов, гормонов, мукополисахаридов, железо-производных декстранов и альбумина для лечения анемии; гамма-глобулинов, нуклеиновых кислот, интерферона и др., которые со­здаются с целью стабилизации и пролонгации их действия (см. подразд. 9.2).

Не менее важной проблемой фармацевтической технологии яв­ляется продление времени действия лекарственных средств, так как во многих случаях необходимо длительное поддержание строго определенной концентрации препаратов в биожидкостях и тканях организма. Это требование фармакотерапии особо важно соблюдать при приеме антибиотиков, сульфаниламидов и других антибактери­альных лекарств, при снижении концентрации которых падает эф­фективность лечения и вырабатываются резистентные штаммы мик­роорганизмов, для уничтожения которых требуются более высокие дозы лекарства, а это, в свою очередь, ведет к увеличению побочного действия.

Пролонгированного действия лекарств можно достигнуть ис­пользованием различных методов:

· физиологического, который обеспечивает изменение скорости всасывания или выведения вещества из организма. Это наиболее часто достигается путем охлаждения тканей в месте инъекции лекарства, использования кровососной банки или путем введения гипертонических или сосудосуживающих растворов, подавления выделительной функции почек;

· химического - посредством изменения химической структуры лекарственного вещества (путем комплексообразования, полиме­ризации, этерификации и пр.);

· технологического - за счет подбора носителя с определенными свойствами, изменения вязкости раствора, подбора вида лекар­ственной формы и т.п. Например, глазные капли с пилокарпином гидрохлоридом, приготовленные на дистиллированной воде, вы­мываются с поверхности роговицы глаза через 6-8 мин. Эти же

· капли, приготовленные на 1% растворе метилцеллюлозы и имеющие большую вязкость, а значит, и адгезию к поверхности всасывания, удерживаются на ней в течение 1 ч.

Заменив глазные капли мазью, можно увеличить время действия последней по сравнению с водным раствором пилокарпина гидрохлорида почти в 15 раз. Таким образом, изменяя такой технологический показатель, как вязкость или вид лекарственной формы, можно увеличить время действия препарата и его эффективность.

Существуют и другие проблемы в фармацевтической технологии, решение которых может привести к созданию более совершенных лекарственных препаратов, а следовательно, и к более высокой их терапевтической эффективности, например, создание возрастных лекарств, повышение микробной чистоты лекарств, создание более прогрессивной тары и тароукупорочных материалов, внедрение мало­отходных и экологически чистых технологий, дальнейшее развитие биотехнологии и т.д., что, в свою очередь, шаг за шагом будет повышать качество и терапевтическую эффективность лекарств.

В последнее время фармакотехнологов и других специалистов привлекает проблема создания лекарств принципиально нового типа, так называемых лекарств направленного действия с заданными фар-макокинетическими свойствами, которые в отличие от традицион­ных или классических лекарств характеризуются:

· пролонгированным действием;

· контролируемым высвобождением действующих веществ;

· их целевым транспортом к мишени .

Лекарства нового поколения принято называть терапевтически­ми системами, которые частично или полностью отвечают выше­указанным требованиям.

Терапевтическая лекарственная система (ТЛС) - это уст­ройство, содержащее лекарственное вещество или вещества, элемент, контролирующий высвобождение лекарственного вещества, платформу, на которой размещена система, и терапевтическую программу.

ТЛС обеспечивает постоянное снабжение организма лекарствен­ными веществами в строго определенный промежуток времени. Они используются как для местного, так и для системного лечения. Примером таких лекарств могут быть "Окусерт", "Прогестасерт", "Трансдерм" и другие, которые являются пассивными системами (см. подразд. 9.9). Имеются образцы активных терапевтических систем, действие которых запрограммировано извне или самолро-граммируется. Такие терапевтические системы создаются за рубе­жом, дорогостоящие и поэтому не получили широкого распростра­нения в медицинской практике.

Следует отметить, что оптимальную стратегию по созданию со­временных лекарственных препаратов можно выработать только на базе тщательно спланированных технологических и биофармацев­тических экспериментальных исследований и квалифицированной интерпретации полученных данных.

2.1. Биотехнология традиционных лекарств и лекарств будущего

С целью улучшения лечебных свойств традиционных лекарств усилия всех специалистов, разрабатывающих лекарственные пре­параты, направлены на использование новых технологий их полу­чения, совершенствование составов, повышение специфичности и изучение как можно более полного механизма их действия на различные системы и органы человека. Продвижения в этом направ­лении все ощутимее и появляется надежда, что лекарственные препараты в следующем тысячелетии станут более действенными и эффективными средствами лечения многих заболеваний. Широко будут применяться лекарственные препараты в виде терапевтиче­ских систем и биопродуктов, особенно таких, как пептиды и про­белки, которые практически невозможно получить синтетически. Поэтому становится понятным возрастающее значение биотехноло­гии для фармацевтической промышленности.

Сегодня биотехнология стремительно выдвигается на передний край научно-технического прогресса. Этому, с одной стороны, способствует бурное развитие современной молекулярной биологии и генетики, опирающихся на достижения химии и физики, а с другой стороны, - острая потребность в новых технологиях, спо­собных улучшить состояние здравоохранения и охраны окружающей среды, а главное - ликвидировать нехватку продовольствия, энер­гии и минеральных ресурсов.

В качестве первоочередной задачи перед биотехнологией стоит создание и освоение производства лекарственных препаратов для медицины: интерферонов, инсулинов, гормонов, антибиотиков, вакцин, моноклональных антител и других, позволяющих осуществлять ран­нюю диагностику и лечение сердчено-сосудистых, злокачественных, наследственных, инфекционных, в том числе вирусных заболеваний.

По оценкам специалистов мировой рынок биотехнологической продукции уже к середине 90-х годов составил около 150 млрд долларов. По объему выпускаемой продукции и числу зарегистри­рованных патентов Япония занимает первое место среди стран, преуспевающих в области биотехнологии, и второе - по производ­ству фармацевтической продукции. В 1979 году на мировой рынок было выпущено 11 новых антибиотиков, 7 из них синтезировано в Японии. В 1980 году фармацевтическая промышленность Японии освоила производство веществ широкой номенклатуры: пеницилли-нов, цефалоспорина С, стрептомицина, полусинтетических анти­биотиков второго и третьего поколений, противоопухолевых пре­паратов и иммуномодуляторов. Среди десяти ведущих мировых производителей интерферона - пять японских. С 1980 года фирмы активно включились в разработку технологий, связанных с иммо­билизованными ферментами и клетками. Проводятся активные исследования, направленные на получение термостойких и кисло­тоустойчивых ферментов. 44% новых продуктов, полученных с помощью биотехнологий, нашли применение в фармации и только 23% - в пищевой или химической промышленности.

Биотехнология оказывает воздействие на различные отрасли про­мышленности Японии, включая производство вино-водочных изделий, пива, аминокислот, нуклеидов, антибиотиков; рассматривается как одно из самых перспективных направлений развития пищевого и фармацев­тического производства и на этом основании включена в исследователь­скую программу по созданию новых промышленных технологий. Суще­ствует государственная программа, направленная на разработку новых технологий получения гормонов, интерферонов, вакцин, витаминов, аминокислот, антибиотиков и диагностических препаратов.

Второе место после Японии по объему продуктов биотехнологии и первое место по производству фармацевтической продукции принадле­жит США. На антибиотики приходится 12% мировой продукции. Зна­чительные успехи достигнуты в области синтеза инсулина, гормона роста человека, интерферона, фактора свертывания крови VIII, диа­гностических тестов, вакцины против гепатита В и других лекарст­венных препаратов, а также непрерывного процесса конверсии саха­ра в этиловый спирт. В 1983 году был синтезирован лейкоцитарный интерферон человека высокой чистоты. Методами генной инженерии овладели многие фармацевтические фирмы США. Быстро развиваются средства информации, связанные с биотехнологией. Определенные успехи в области биотехнологии имеются и в других странах мира.

Понятие "биотехнология" собирательное и охватывает такие области, как ферментационная технология, применение биофакто­ров с использованием иммобилизованных микроорганизмов или энзимов, генная инженерия, иммунная и белковая технологии, технология с использованием клеточных культур как животного, так и растительного происхождения.

Биотехнология - это совокупность технологических мето­дов, в том числе и генной инженерии, использующих живые организмы и биологические процессы для производства лекар­ственных средств, или наука о разработке и применении живых систем, а также неживых систем биологического происхождения в рамках технологических процессов и инду­стриального производства.

Современная биотехнология - это химия, где изменение и превра­щение веществ происходит с помощью биологических процессов. В острой конкуренции успешно развиваются две химии: синтетическая и биологическая. Синтетическая химия, сочетая и перетасовывая атомы, переделывая молекулы, создавая новые вещества, неведомые в природе, окружила нас новым миром, который стал привычным и необходимым. Это - лекарства, моющие средства и красители, цемент, бетон и бумага, синтетические ткани и меха, пластинки и драгоценные камни, духи и искусственные алмазы. Но чтобы получить вещества "второй природы" необходимы жесткие условия и специфические катализаторы. Напри­мер, связывание азота происходит в промышленных прочных аппаратах при высокой температуре и огромном давлении. При этом в воздух выбрасываются столбы дыма, а в реки - потоки сточных вод. Для азотофиксирующих бактерий этого совсем не требуется. Имеющиеся в их распоряжении энзимы осуществляют эту реакцию в мягких условиях, образуя чистый продукт без отходов. Но самое неприятное заключается в том, что пребывание человека в окружении "второй природы" стало оборачиваться аллергией и другими опасностями. Неплохо бы держаться поближе к природе-матери. И если делать искусственные ткани, пленки, то хотя бы из микробного белка, если применять лекарственные пре­параты, то прежде всего те, которые вырабатываются в организме. Отсюда вырисовываются перспективы развития и использования в фармацевтической промышленности биотехнологий, где применяются живые клетки (в основном такие микроорганизмы, как бактерии и дрожжевые грибки или отдельные энзимы, выполняющие роль катали­заторов только определенных химических реакций). Обладая феноме­нальной избирательностью, энзимы осуществляют одну-единственную реакцию и позволяют получить чистый продукт без отходов.

Однако энзимы нестойкие и быстро разрушаются, например, при повышении температуры трудно выделяются, их нельзя использо­вать многократно. Это и обусловило, главным образом, развитие науки об обездвиженных (иммобилизованных) ферментах. Основа, на которую "сажают" фермент, может иметь вид гранул, волокон, пленок из полимеров, стекла, керамики. Потери энзима при этом минимальны, а активность сохраняется месяцами. В настоящее время научились получать иммобилизованные бактерии, которые вырабатывают энзимы. Это упростило их использование в произ­водстве и сделало метод более дешевым (не надо выделять энзим, очищать его). Кроме того, бактерии работают в десять раз дольше, что сделало технологический процесс экономичнее й проще. Тра­диционная ферментационная технология превратилась в биотехно­логию со всеми признаками передовой технологии.

Ферментные технологии с большим экономическим эффектом стали применять для получения чистых аминокислот, переработки крахмалосодержащего сырья (например, кукурузного зерна в сироп, состоящий из глюкозы и фруктоы). За последние годы это произ­водство превратилось в многотоннажное. Развиваются производства по переработке опилок, соломы, бытовых отходов в кормовой белок или спирт, который используют для замены бензина. Ферменты сегодня широко используются в медицине как фиброиолитические препараты (фибринолизин + гепарин, стрептолиаза); при расстрой­ствах пищеварения (пепсин + хлористоводородная кислота, пепси-дил, абомин, панкреатин, ораза, панкурмен, фестал, дигестал, три-фермент, холензим и др.); для лечения гнойных ран, При образова­нии спаек, рубцов после ожогов и операций и т.д. Биотехнология позволяет получать большое количество ферментов медицинского назначения. Их используют для растворения тромбов, лечения на­следственных заболеваний, удаления нежизнеспособных, денатури­рованных структур, клеточных и тканевых фрагментов, освобожде­ния организма от токсических веществ. Так, с помощью тромболи-тических ферментов (стрептокиназы, урокиназы) спасена жизнь многим больным с тромбозом конечностей, легких, коронарных сосудов сердца. Протеазы в современной медицине применяются для освобождения организма от патологических продуктов, для лечения ожогов.

Известно около 200 наследственных заболеваний, обусловленных дефицитом какого-либо фермента или иного белкового фактора. В настоящее время делаются попытки лечения этих заболеваний с применением ферментов.

В последние годы все больше внимания уделяют ингибиторам ферментов. Ингибиторы протеаз, получаемые из актиномицетов (лейпептин, антипаин, химостатин) и генноинженерных штаммов E.coli (эглин) и дрожжей (ос-1 антитрипсин) эффективны при сеп­тических процессах, инфаркте миокарда, панкреатите, эмфиземе легких. Концентрацию глюкозы в крови больных диабетом можно уменьшить путем использования ингибиторов кишечных инвертаз и амилаз, отвечающих за превращение крахмала и сахарозы в глюкозу. Особой задачей является поиск ингибиторов ферментов, с помощью которых патогенные микроорганизмы разрушают анти­биотики, вводимые в организм больного.

Новые возможности открывает генная инженерия и другие ме­тоды биотехнологии в производстве антибиотиков, обладающих высокой избирательной физиологической активностью по отноше­нию к определенным группам микроорганизмов. Однако антибио­тики имеют и ряд недостатков (токсичность, аллергенность, устой­чивость патогенных микроорганизмов и др.), которые существенно можно ослабить за счет их химической модификации (пеницилли-ны, цефалоспорины), мутасинтеза, генной инженерии и других способов. Многообещающим подходом может служить инкапсули­рование антибиотиков, в частности, включение их в липосомы, что позволяет прицельно доставлять лекарственное вещество только к определенным органам и тканям, повышает его эффективность и снижает побочное действие.

С помощью генной инженерии можно заставить бактерии выра­батывать интерферон - белок, выделяемый клетками человека в низких концентрациях при попадании в организм вируса. Он уси­ливает иммунитет организма, подавляет размножение аномальных клеток (противоопухолевое действие), используется для лечения болезней, вызываемых вирусами герпеса, бешенства, гепатитов, цитомегаловирусом, вызывающим опасное поражение сердца, а также для профилактики вирусных инфекций. Вдыхание аэрозоля интерферона позволяет предупредить развитие ОРЗ. Интерфероны оказывают лечебное действие при заболевании раком груди, кожи, гортани, легких, мозга, а также рассеяного склероза. Они полезны при лечении лиц, страдающих приобретенными иммунодефицитами (рассеянной миеломой и саркомой Капоци).

В организме человека вырабатывается несколько классов интер­ферона: лейкоцитарный (а), фибробластный (р-интерферон, удоб­ный для массового производства, поскольку фибробласты в отличие от лейкоцитов размножаются в культуре), иммунный (у) из Т-лим-фоцитов и е-интерферон, образуемый эпителиальными клетками.

До введения методов генной инженерии интерфероны получали из лейкоцитов донорской крови. Технология сложная и дорогостоя­щая: из 1 л крови получали 1 мг интерферона (одна доза для инъекций).

В настоящее время а-, (3- и у-интерфероны получают с примене­нием штамма E.coli, дрожжей, культивируемых клеток насекомых (Dro-zophila). Очищают с использованием моноклональных (клон - совокуп­ность клеток или особей, произошедших от общего предка путем бесполого размножения) антител или другими способами.

Биотехнологическим методом получают и интерлейкины - срав­нительно короткие (около 150 аминокислотных остатков) полипеп­тиды, участвующие в организации иммунного ответа. Образуются в организме определенной группой лейкоцитов (микрофагами) в от­вет на введение антигена. Используются как лечебные средства при иммунных расстройствах. Путем клонирования соответствующих генов в E.coli или культивирования лимфоцитов in vitro получают интерлейкин-L (для лечения ряда опухолевых заболеваний), фактор крови VIII (культивированием клеток млекопитающих), фактор IX (необходим для терапии гемофилии), а также фактор роста }