Состояние и перспективы развития производства терапевтических систем. Совершенствование лекарств и новые фармацевтические технологии

Начало возникновения и развития медицины и фармации на Руси было связано с медициной скифов. В трудах Геродота, Плиния: упоминается скифская трава «Scyphicam herbam » (ревень), применявшаяся для лечения ран. Скифы хорошо знали свойства многих трав и выращивали их для продажи. Начали впервые применять лекарства животного и минерального происхождения, яхонт, бобровую струю, янтарь, мышьяк и др.

Медицинские науки начали проникать в Россию в конце IX века из Византии вместе с христианством, поэтому первыми врачами были духовные лица. Монастырская медицина, практиковала лечение молитвами, кроме того широко использовала богатый опыт народной медицины: лечение травами, мазями, водами, с этого момента можно проследить пути развития фармацевтической технологии.

Кстати если Вы не читали , то обязательно сделайте это!

История и развитие технологии лекарственных форм в России.

Начало положено с XV- XVII века – когда на Руси особой популярностью пользовались народные целители. Лекарства можно было достать в зелейных лавках. Первые описания лекарственных средств, применяемых на Руси, относятся к XIII-XV векам. В рукописях народной медицины подробно говорилось об оборудовании аптек и технологии лекарств, иногда можно было встретить даже чернильные зарисовки аптечной посуды и различных аппаратов для изготовления лекарств.

Упоминается и то какая зависимость от количества назначаемого лекарства и к возрасту и физического состояния больного.

Первым общегосударственным органом, руководившим медицинскими делами на Руси был Аптекарский приказ, куда входили: доктора, лекари, аптекари, окулисты, переводчики, травники, дьяки и др. Аптекарский приказ изначально был рассчитан на царя и его окружение, организовывался сбор лекарственных растений по всей России.

Собираемые растения тщательно осматривая и бережно хранили. В первой половине XVII века Аптекарским приказом налажено производство лекарств на аптекарском огороде в Петербурге из выращиваемых здесь же лекарственных растений. Русскими мастерами Аптекарского приказа изготавливалось лабораторное оборудование, а также аптечная посуда, было налажено производство как глиняной, так и стеклянной посуды.

Бурное развитие технологии лекарств связывают с важнейшим периодом развития аптечного дела в России во время царствования Петра I. В 1701 году издан указ о запрещении торговли лекарствами в зелейных лавках и открытии аптек. Продажа лекарств разрешалась только аптекам. Владелец аптеки должен быть , располагать денежными средствами, чтобы построить аптеку и обеспечить ее оборудованием и необходимыми медикаментами.

В Санкт-Петербурге создается Аптекарский огород, где выращивали лекарственные растения, и здесь же на месте была лаборатория, занимавшаяся производством «масел и водок» и других лекарственных препаратов. В то время насчитывалось более 150 наименований лекарственных водок, микстур, экстрактов, эссенций, порошков, мазей, масел и т.д. При изготовлении лекарств использовали весы, ступки, и др. Появляется химический анализ. А в 1720 году появилась первая самостоятельная химическая лаборатория.

При Петре I создаются первые фармацевтические заводы, открываются Академии Наук и другие научные заведения. Аптека в тот момент представляла собой сложное фармацевтическое предприятие, занимающееся заготовкой и переработкой лекарственного растительного сырья; изготовления лекарственных препаратов по рецептам. В каждой аптеке имелась хорошо оборудованная лаборатория для приготовления галеновых препаратов, получения эфирных масел, солей, ароматных вод и др.

Деятельность аптек в XIX-XX веках существенно изменилась. Изготовление лекарств вышло за пределы аптек. Большинство препаратов, таблеток, растворов поступали в аптеки уже в готовом виде или полуфабрикатами с заводов, сами же аптеки ограничивались изготовлением лекарств по рецептам врачей. Количество лекарственных средств с каждым годом увеличивалось за счет новых групп препаратов (вакцины, алкалоиды и др.).

Возросшая потребность в медикаментах в 70-х годах послужила открытию при аптеках паровых лабораторий по изготовлению галеновых препаратов, в дальнейшем были созданы и первые фармацевтические предприятия в России (Келлер, Феррейн, Эрманс). Заводы, фабрики и лаборатории при аптеках в основном занимались производством таблеток, экстрактов, пластырей, настоек, мазей.

Фармацевтическая технология (технология лекарств) медленно, но верно устремилось вверх, уже в 1920 году был создан Научно-исследовательский химико-фармацевтический институт, занимавшийся синтезом новых лекарственных препаратов, изучением растительных ресурсов СССР, разработкой и усовершенствованием методов анализа лекарственных препаратов. В 40-е годы предприятия стали более специализированными и профилированными, создавались специальные заводы по производству антибиотиков.

После войны стало значительно больше продукции, производимой фармацевтической промышленностью. Началось изготовление таких важных лекарственных препаратов, как стрептомицин, альбомицин, биомицин, кристаллический пенициллин, диплацин, викасол, коргликон и др.

Развитие технологии лекарств в 70-80-е годы дало эффект увеличения аптечной сети, и что стоит отметить развивалась она не только за счет открытия новых аптек, но и за счет повышения их мощности и эффективности, а в 90-е годы аптечные организации получили право на юридическую и экономическую самостоятельность и существенно изменилась структура аптечного ассортимента, появились такие группы товаров, как: гомеопатические средства, БАДы, лечебная косметика, детское и диетическое питание, гигиенические средства и другие.

Направления развития современной фармацевтической технологии:

1) Разработка лекарственных средств на основе биотехнологии и генной инженерии;

2) Экспериментально-теоретическое обоснование совершенствования состава и технологии традиционных лекарственных форм и создание совершенно новых;

3) Создание методологических основ получения современных лекарственных средств из растительного сырья;

4) Разработка теоретических основ стабилизации лекарственных средств с целью продления срока годности;

5) Направленный поиск и исследование новых вспомогательных веществ пролонгирующих действие, улучшающих биодоступность и стабильность лекарственных препаратов;

6) Изучение технологических и биофармацевтических аспектов биодоступности лекарственных средств, установление взаимосвязи показателей биодоступности, фармакокинетики и биофармацевтических факторов;

7) Разработка новых технологий производства и методов анализа лекарственных препаратов;

8) Исследования в области детских и гериатрических лекарственных форм;

9) Создание лекарственных препаратов направленного действия с заданными фармакологическими свойствами;

10) Изучение взаимосвязи компонентов системы: «Препарат-Упаковка-Атмосфера». Прогнозирование и установление пригодности упаковки и укупорки для длительного хранения лекарственных средств.

В настоящий момент развитие фармацевтической технологии в России находится на должном современном уровне, в нашей стране практически отсутствует дефицит каких либо лекарств и препаратов, хорошо налаженная аптечная сеть практически не дает сбоев, кроме того ведутся новые разработки (смотрите выше) и внедряются различные , так и других смежных науках, тем самым продолжая историю фармацевтической технологии к которой мы имеем непосредственное отношение.

Вам помогла эта статья в ответе на Ваш вопрос? Если да то жмите лайк и расскажите друзьям, они будут благодарны Вам! Будем развиваться Вместе! Спасибо!

6 кадров, случай в аптеке =)

Российский фармацевтический рынок, занимает одно из лидирующих мест в мире по темпу роста - более 12% ежегодно. Основная цель, которая стоит перед отечественным производителем в настоящее время - повышение собственной конкурентоспособности. Именно она закреплена в качестве основной цели в принятой стратегии развития фармацевтической промышленности. Для ее достижения необходимо решить несколько задач. Среди них оптимизация государственного регулирования цен в целях повышения доступности отечественных лекарственных средств, во-вторых, - повышение качества производимой продукции и, в-третьих - сохранение и расширение ассортимента отечественных лекарственных средств и единиц медицинской техники.

Главное препятствие в развитии медицинской промышленности — узость внутреннего рынка и слабые позиции российских производителей на внешнем рынке. Российский рынок медицинских изделий мал для генерации денежных средств в масштабе, необходимом для финансирования и реализации новых разработок. Необходимо на уровне государства принять систему мер по стимулированию развития данной отрасли. Необходимо обеспечить условиях, в которых производитель сможет не только разрабатывать новые технологии, но и внедрять их на внутреннем и внешнем рынках. Именно эти вопросы предполагается обсудить на заседании круглого стола «Государственная политика в развитии фармацевтической промышленности и медицинской техники», который состоится в рамках Пятого Национального Конгресса «Приоритеты развития экономики: Модернизация промышленности России». Организация и проведение Конгресса поручено Национальному Агентству стратегических проектов - говорит Генеральный директор Агентства Ксения Леонидовна Лысцова.

Пятый Национальный Конгресс «Приоритеты развития экономики: Модернизация промышленности России» состоится 8 октября 2010 года в ГК «Президент-Отель». Это ожидаемое общественно-экономическое событие 2010 года в России. Ежегодно в Конгрессе участвуют представители Администрации Президента РФ, профильных министерств и ведомств Правительства РФ, Совета Федерации ФС РФ и Государственной Думы ФС РФ, главы регионов России, руководители экспертных сообществ, научных кругов, крупнейших общественных организаций, ведущих компаний, деловые и общественно-политические СМИ.

Как отмечалось выше, в конце 50-х - начале 60-х годов XX столетия в фармации на фоне научно-технической революции, охватившей все отрасли знания и народного хозяйства, произошли события, знаменующие собой начало качественно нового этапа развития теории и практики производства лекарств. Среди этих событий наибольшее значение для судьбы фармацевтической науки имели следующие:

1) установление фактов терапевтической неэквивалентности лекарств и открытие биологической функции фармацевтических факторов;

2) разработка основ биофармации, клинической фармакоки-нетики и клинической фармации;

3) создание современной мощной научно-исследовательской базы специально фармацевтического профиля;

4) оснащение фармацевтической промышленности самым совершенным оборудованием с фактическим определением производственной деятельности предприятия уровнем научных разработок;

5) открытие новых классов лекарственных веществ с сильным фармакологическим действием и новых групп вспомогательных веществ.

Эти и другие объективные ситуации возникли не вдруг к концу 50-х годов, но готовились исподволь всем ходом развития лекарствоведения и естествознания.

Открытие феномена терапевтической неэквивалентности лекарств и связи его с фармацевтическими факторами явилось наиболее выдающимся приобретением фармации за всю историю ее существования и прологом становления биофармации.

Под терапевтической неэквивалентностью лекарств понимают случаи, когда одно и то же лекарственное вещество, назначенное в равных дозах и одинаковых лекарственных формах, но произведенных различными предприятиями (или одним предприятием, но в разных сериях), оказывает различное терапевтическое действие.

Прямым последствием феномена терапевтической неэквивалентности лекарств явилось всеобщее внимание, привлеченное к способам получения лекарств, процессам фармацевтической технологии и методам оценки качества лекарств. Впервые фармацевтическая наука, особенно фармацевтическая технология, стала предметом всеобщего внимания общественности и большой науки. Это послужило мощным стимулом к разработке фундаментальных вопросов фармации, резкому усилению теоретических изысканий в области главным образом фармацевтической технологии, привлечению в быстро расширяющиеся специально фармацевтические лаборатории крупнейших ученых из различных областей естествознания. В результате удалось значительно повысить эффективность многих препаратов путем главным образом научно обоснованного использования процессов фармацевтической технологии, что также позволило в ряде случаев снизить разовые и курсовые дозы лекарственных веществ. Эти события имели и моральные последствия: резко возросли авторитет фармацевта, фармацевтической промышленности, вера фармацевта в его необходимость для медицины. В основе качественного отличия научных исследований в области производства лекарств в 60-х и 70-х годах лежат биофармацевтические представления- открытие новых закономерностей, установление новых взаимоотношений в системе «лекарство», новая трактовка основных категорий лекарствоведения, которая привела к осознанию необходимости изучения фармацевтических факторов как активных компонентов лекарств.

В нашей стране научные фармацевтические исследования осуществляются как в высших учебных заведениях соответствующего профиля, так и в специальных научно-исследовательских институтах Министерства медицинской промышленности СССР, Министерства здравоохранения СССР, обеспеченных высококвалифицированными научными кадрами и соответствующим оборудованием. Помимо этого, значительный объем экспериментальных работ выполняется центральными заводскими лабораториями (ЦЗЛ), организованными на химико-фармацевтических предприятиях. Планомерная реализация указаний партии и правительства относительно полного и постоянного обеспечения нужд населения нашей страны в медикаментах, осуществляемая многотысячным коллективом тружеников предприятий Министерства медицинской промышленностси СССР и Министерства здравоохранения СССР, создает предпосылки для непрерывного расширения научно-исследовательских работ в наиболее важных областях теории и практики производства лекарств и неуклонного наращивания производственных мощностей. В настоящее время отечественная промышленность полностью обеспечивает потребности населения нашей страны в основных группах медикаментов, целиком покрывая нужды здравоохранения в химиотерапевтических средствах.

В ближайшие годы основные усилия в области отечественного фармацевтического производства будут направлены на максимальное оснащение предприятий, занятых изготовлением лекарств, новейшим технологическим оборудованием, на создание полностью механизированных автоматизированных линий. В связи с этим уже в текущей пятилетке предусматривается разработка комплексного оборудования для создания поточного производства таблеток и драже, обеспечения автоматизированного производства ампулированных препаратов, обеспечения автоматизированного производства лекарств в виде жидких, твердых и мягких лекарственных форм, поточного производства пластырей, а также полная механизация вспомогательных операций, трудоемких процессов в производстве лекарств.

Все это позволит уже в десятой пятилетке создать более 120 видов совершенного отечественного технологического оборудования, в том числе 20 видов для упаковки в современные материалы лекарственных форм. Эти мероприятия, предусмотренные государственным планом развития советского фармацевтического производства, в огромной степени будут способствовать увеличению удельного веса современной заводской продукции и постепенному, естественному изменению характера производственной функции аптеки. Следует отметить, что темпы совершенствования, развития производства лекарств в нашей стране, принятые в десятой пятилетке, не имеют равных в мире.

В истекшее десятилетие также быстрыми темпами развивались химико-фармацевтическая промышленность и научно-исследовательская деятельность в странах социалистического содружества. Начиная с 1965 г. объем производства фармацевтической продукции европейских социалистических стран возрос в несколько раз, что обусловлено резким увеличением капиталовложений, внедрением современной технологии и расширением научно-исследовательских работ. Например, в ВНР расходы на научные исследования в 1970 г. составили 1,5% стоимости выпускаемых лекарств, а в 1975 г. увеличились на 50%. В настоящее время ВНР занимает десятое место в мире по объему выпускаемой фармацевтической продукции и второе место (после Швейцарии) по производству фармацевтических препаратов на душу населения. В текущую пятилетку в производство лекарств будет инвестировано 750 млн. долл., что позволит увеличить годовую стоимость фармацевтической продукции ВНР до 1 млрд. долларов (это в несколько раз больше стоимости фармацевтической продукции ВНР за 1975 г.).

Столь же быстро растет производство лекарств в ГДР - в 1977 г. оно увеличилось по сравнению с 1976 г. более чем на 10%. Наряду с модернизацией и реконструкцией ряда химико-фармацевтических предприятий в ГДР построены новые заводы по производству различных препаратов: ацетилсалициловой и аскорбиновой кислот, барбитуратов, фенацетина, а также их лекарственных форм.

Так же как и в СССР, в странах социалистического содружества большое внимание уделяется научным исследованиям и разработкам в области производства лекарств. Например, в Чехословакии научными исследованиями охвачено около 10% всех работников фармацевтической промышленности. На исследовательские цели ежегодно расходуется 10% от суммы реализованной фармацевтической продукции.

Развитие фармацевтической промышленности и фармацевтической науки в странах капитала целиком подчинено конъюнктуре капиталистического рынка. Так, динамичное увеличение фармацевтического производства в наиболее развитых капиталистических странах обусловлено все растущим спросом на лекарства и повышением их стоимости. Постоянная погоня за сверхприбылью лежит в основе расширения производственных мощностей и исследовательской деятельности капиталистических фармацевтических фирм. По сравнению с предыдущим десятилетием темпы прироста фармацевтической промышленности основных капиталистических стран в текущем десятилетии существенно возросли, что привело к увеличению объема фармацевтического производства за период с 1965 по 1975 г, более чем в 3 раза; при этом наиболее характерной чертой является опережающий рост ассигнований на научные исследования по сравнению с ростом производства. Среди капиталистических стран наиболее значительные ассигнования на осуществление научных исследований в области фармации имеют место в США, ежегодно увеличиваясь в среднем на 10%, причем значительную статью расхода составляет приобретение научного оборудования.

Круг проблем современной фармацевтической науки, требующих теоретического и экспериментального обоснования, чрезвычайно обширен. Среди этих проблем наиболее актуальны в настоящее время изучение влияния процессов фармацевтической технологии на фармакотерапевтическую эффективность лекарств; разработка новых, более адекватных методов оценки качества лекарств; исследование проблемы возрастных лекарств; разработка физиологически индифферентных методов стабилизации лекарств и увеличения сроков их действия; разработка и исследование новых материалов упаковки и тары; изучение вспомогательных веществ как активных компонентов лекарств; разработка новых методов стерилизации и прогнозирования сроков годности лекарств; разработка оптимальных лекарственных форм новых препаратов; создание моделей абсорбции лекарственных веществ при различных путях их введения. Сам перечень только некоторых проблем, требующих срочного разрешения, свидетельствует о размахе и масштабах современного фармацевтического поиска. Особая актуальность перечисленных проблем проистекает из глубокой заинтересованности в их решении не только производства, но и клиники. Такова, в частности, проблема изучения влияния методов и процессов получения лекарств на их фармакотерапевтическую активность. Сейчас невозможно себе представить, как без ее серьезного изучения можно предлагать клинике лекарства. В то же время трудно переоценить моральную и экономическую выгоду, которую получает общество в случае удачного в научном отношении решения этой проблемы для того или иного препарата.

Проблема возрастных лекарств является также новой в теории и практике производства лекарств. Она имеет глубокое научное обоснование, фармацевтический аспект которой нашел разрешение в теории биофармации. Лекарства для детей и больных престарелого возраста (гериатрические) не похожи друг на друга и на лекарства для остальных групп больных, что объясняется физиологическими особенностями их организма.

Анатомо-физиологическую основу фармации детских лекарств составляют, как известно, проблемы вкуса, боли и агрегатного состояния (мы не касаемся здесь абсорбционных и ферментативных особенностей). Особое значение имеет также микробиологическая безопасность детских лекарств. Необходимо подчеркнуть, что в настоящее время фармацевтическая технология в состоянии решить эти проблемы, базируясь на развернутом биофармацевтическом эксперименте и совершенной технологии, присущей индустриальному способу производства лекарств.

По существу детские лекарства, отвечающие современным требованиям, могут быть изготовлены только в условиях совершенного фармацевтического предприятия на основе строго биофармацевтического исследования. При этом проблема вкуса должна решаться использованием не случайных подслащивающих, корригирующих веществ, а научно обоснованных компонентов, которые наряду с исправлением вкуса лекарств не изменяли бы абсорбционных свойств препарата и его стабильности.

Проблема боли, возникающая в связи с назначением лекарственного вещества, за исключением случаев экстремального состояния, должна решаться разработкой и применением соответствующих лекарственных форм (ректальные, ингаляционные). Вместо твердых лекарственных форм (таблетки, драже, порошки) должны применяться растворы, суспензии, эмульсии, пасты, мази (для перорального использования), изготовленные заводами в виде стерильных сухих суспензий - композиций, включающих весь комплекс необходимых для получения жидкой лекарственной формы непосредственно у постели ребенка - в виде упаковки одноразового применения. Это одновременно позволит решить и весьма серьезную проблему микробиологической безопасности детских лекарств.

В фармации гериатрических лекарств, начавшей путь вместе с биофармацией, прежде всего учитываются следующие возрастные особенности организма пожилых больных: извращение процессов всасывания лекарственных веществ (при всех путях введения), нарушение привычной микрофлоры кишечника, хронический дефицит витаминов, незаменимых аминокислот и микроэлементов, лабильность психосоматического статуса и желательность использования перорального способа назначения лекарств. Это обязывает при разработке гериатрических лекарств к проведению весьма обширных исследований, в которых наряду с преобладанием фармацевтической тематики интегрирование решаются и другие вопросы. В итоге гериатрическое лекарство предстает как особо сложная физико-химическая система, целостность и единство которой обеспечивается фармацевтическими факторами - лекарственной формой, вспомогательными веществами, методами изготовления, научно обоснованный выбор которых в данном случае играет первостепенную роль.

Не менее остро стоит проблема разработки физиологически индифферентных методов стабилизации лекарств и увеличения сроков их действия. Дело в том, что потеря активности лекарственных веществ при массовом производстве может иметь существенные экономические последствия для предприятия. Не менее опасно в этом случае и возможное образование токсических продуктов разложения препаратов. В разработке эффективных способов стабилизации лекарств заинтересованы в равной степени производство и клиника. Однако не все способы стабилизации лекарств пригодны с физиологической и биофармацевтической точки зрения. Наиболее приемлемы физические (покрытие оболочками, микрокапсулирование, ампулирование в токе инертных газов и т. д.) и наименее приемлемы химические способы стабилизации, в том числе с помощью консервантов. Разработка новых безопасных методов стабилизации является весьма острой проблемой фармацевтической технологии.

Создание лекарств дюрантного (продленного) типа действия - давняя мечта клиницистов. Сократить число приемов медикамента, обеспечить поддержание равномерной концентрации препарата в крови - значит уменьшить число возможных побочных реакций и сделать само назначение многих препаратов более гуманным. Это особенно относится к случаям заместительной терапии препаратами гормонов, ферментов (инсулин, стероиды и т. д.). Существует много методов удлинения действия препаратов, каждый из которых имеет положительные и отрицательные стороны. Выбором наиболее рациональных из них применительно к конкретному лекарственному веществу и способу назначения, а также разработкой новых заняты в настоящее время большие коллективы ученых в разных странах мира.

Несмотря на кажущуюся простоту и обыденность, проблема разработки и исследования новых материалов упаковки и тары является одной из весьма сложных, в решении которой участвуют специалисты различного профиля и специальная тарно-упа-ковочная промышленность. Сложность проблемы усугубляет, с одной стороны, строгое требование к материалам упаковки и тары в отношении герметичности, стабильности, индифферентности и прочности, а с другой - огромное разнообразие физико-химических свойств лекарственных веществ, жесткий технологический регламент, обусловливающий непрерывное автоматическое введение в технологическую линию материалов упаковки и большое разнообразие свойств самих материалов упаковки и тары. Научно обоснованное применение материалов упаковки и специальных форм упаковки обычно способствует повышению качества лекарств, не говоря уже об эстетической стороне дела. Разработке и исследованию новых материалов упаковки и тары, а также созданию видов упаковок в современном производстве лекарств придают большое значение.

Повсеместное требование необходимости нормирования и даже полного исключения из лекарств микроорганизмов, которые могут обусловить процессы порчи лекарственных и вспомогательных веществ, заставляет изыскивать новые эффективные способы стерилизации. Идеальным считается такой способ производства лекарств, при котором полностью исключается возможность микробного обсеменения: замкнутые автоматические линии с подпором стерильным инертным газом изнутри и стерилизацией мест и объектов, опасных в смысле инвазии микробами.

Прогнозирование сроков годности лекарств представляет особый интерес для теории и практики лекарствоведения. Известно, что физический срок сохранности препарата в обычных условиях определяется систематическим анализом тех или иных его лекарственных форм в течение всего периода хранения. Как правило, это занимает много времени и мало устраивает современную фармацевтическую промышленность, ориентирующуюся на быструю смену технологических режимов. Разработка модели «ускоренных методов хранения» препаратов с использованием закономерностей химической кинетики и математических методов расчета получила в настоящее время достаточное распространение. Методы ускоренного хранения лекарств разрабатываются большим числом фармацевтических лабораторий.

Проблема создания оптимальных лекарственных форм новых препаратов в современных условиях имеет принципиально иной, отличающийся от прежней формулировки смысл. Это в полном объеме биофармацевтическая проблема. Речь идет не только об удобной для хранения, транспортировки и приема лекарственной форме, что подразумевалось в добиофармацевти-ческий период, но и о лекарственной форме, обеспечивающей максимум биологической (физиологической) доступности препарата. Указанная проблема является фундаментальной, одной из центральных проблем современной теории фармации. Ее решение - это решение проблемы терапевтической неэквивалентности лекарств. Практически создание оптимальной лекарственной формы означает научное решение проблемы фармацевтических факторов. Вот почему над ее решением трудятся большие исследовательские группы и она подчиняет себе ряд фармацевтических проблем, в том числе одну из наиболее современных - создание моделей абсорбции лекарственных веществ при различных путях их введения.

Наряду с биофармацевтической концепцией весьма существенное влияние на решение теоретических и прикладных аспектов современной технологии лекарств оказывают такие быстро прогрессирующие отрасли лекарствоведения, как ф а р м акокинетика, клиническая фармация и клиническая фармакокинетика.

Как отмечалось выше, в конце 50-х - начале 60-х годов XX столетия в фармации на фоне научно-технической революции, охватившей все отрасли знания и народного хозяйства, произошли события, знаменующие собой начало качественно нового этапа развития теории и практики производства лекарств. Среди этих событий наибольшее значение для судьбы -фармацевтической науки имели следующие:

2) разработка основ биофармации, клинической фармакокинетики и клинической фармации;

3) создание современной мощной научно-исследовательской базы специально фармацевтического профиля;

Прямым последствием феномена терапевтической неэквивалентности лекарств явилось всеобщее внимание, привлеченное к способам получения лекарств, процессам фармацевтической технологии и методам оценки качества лекарств. Впервые фармацевтическая наука, особенно фармацевтическая технология, стала предметом всеобщего внимания общественности и большой науки. Это послужило мощным стимулом к разработке фундаментальных вопросов фармации, резкому усилению теоретических изысканий в области главным образом фармацевтической технологии, привлечению в быстро расширяющиеся специально фармацевтические лаборатории крупнейших ученых из различных областей естествознания. В результате удалось значительно повысить эффективность многих препаратов путем главным образом научно обоснованного использования процессов фармацевтической технологии, что также позволило в ряде случаев снизить разовые и курсовые дозы лекарственных веществ. Эти события имели и моральные последствия: резко возросли авторитет фармацевта, фармацевтической промышленности, вера фармацевта в его необходимость для медицины. В основе качественного отличия научных исследований в области производства лекарств в 60-х и 70-х годах лежат биофармацевтические представления - открытие новых закономерностей, установление новых взаимоотношений в системе «лекарство», новая трактовка основных категорий лекарствоведения, которая привела к осознанию необходимости изучения фармацевтических факторов как активных компонентов лекарств.

В бывшем Советском союзе научные фармацевтические исследования осуществляются как в высших учебных заведениях соответствующего профиля, так и в специальных научно-исследовательских институтах Министерства медицинской промышленности СССР, Министерства здравоохранения СССР, обеспеченных высококвалифицированными научными кадрами и соответствующим оборудованием. Помимо этого, значительный объем экспериментальных работ выполняется центральными заводскими лабораториями (ЦЗЛ), организованными на химико-фармацевтических предприятиях. Планомерная реализация относительно полного и постоянного обеспечения нужд населения страны в медикаментах, осуществляемая многотысячным коллективом тружеников предприятий Министерства медицинской промышленности и Министерства здравоохранения, создает предпосылки для непрерывного расширения научно-исследовательских работ в наиболее важных областях теории и практики производства лекарств и неуклонного наращивания производственных мощностей. Отечественная промышленность полностью обеспечивала потребности населения страны в основных группах медикаментов, целиком покрывая нужды здравоохранения в химиотерапевтических средствах.

Основные усилия в области отечественного фармацевтического производства были направлены на максимальное оснащение предприятий, занятых изготовлением лекарств, новейшим технологическим оборудованием, на создание полностью механизированных автоматизированных линий. В связи с этим предусматривалась разработка комплексного оборудования для создания поточного производства таблеток и драже, обеспечения автоматизированного производства ампулированных препаратов, обеспечения автоматизированного производства лекарств в виде жидких, твердых и мягких лекарственных форм, поточного производства пластырей, а также полная механизация вспомогательных операций, трудоемких процессов в производстве лекарств.

Все это позволило создать более 120 видов совершенного отечественного технологического оборудования, в том числе 20 видов для упаковки в современные материалы лекарственных форм. Эти мероприятия, предусмотренные государственным планом развития советского фармацевтического производства, в огромной степени способствовали увеличению удельного веса современной заводской продукции и постепенному, естественному изменению характера производственной функции аптеки. Следует отметить, что темпы совершенствования, развития производства лекарств в бывшем Советском Союзе не имеют равных в мире.

В 70-х годах ХХ века быстрыми темпами развивались химико-фармацевтическая промышленность и научно-исследовательская деятельность в странах социалистического содружества. Начиная с 1965 г. объем производства фармацевтической продукции европейских социалистических стран возрос в несколько раз, что обусловлено резким увеличением капиталовложений, внедрением современной технологии и расширением научно-исследовательских работ. Например, в ВНР расходы на научные исследования в 1970 г. составили 1,5% стоимости выпускаемых лекарств, а в 1975 г. увеличились на 50%. В настоящее время ВНР занимает десятое место в мире по объему выпускаемой фармацевтической продукции и второе место (после Швейцарии) по производству фармацевтических препаратов на душу населения.

Столь же быстро росло производство лекарств в ГДР - в 1977 г. оно увеличилось по сравнению с 1976 г. более чем на 10%. Наряду с модернизацией и реконструкцией ряда химико-фармацевтических предприятий в ГДР построены новые заводы по производству различных препаратов: ацетилсалициловой и аскорбиновой кислот, барбитуратов, фенацетина, а также их лекарственных форм.

Так же как и в СССР, в странах социалистического содружества большое внимание уделялось научным исследованиям и разработкам в области производства лекарств. Например, в Чехословакии научными исследованиями охвачено было около 10 % всех работников фармацевтической промышленности. На исследовательские цели ежегодно расходовались 10% от суммы реализованной фармацевтической продукции.

Развитие фармацевтической промышленности и фармацевтической науки в странах капитала целиком подчинено было конъюнктуре капиталистического рынка. Так, динамичное увеличение фармацевтического производства в наиболее развитых капиталистических странах обусловлено все растущим спросом на лекарства и повышением их стоимости. Постоянная погоня за сверхприбылью лежит в основе расширения производственных мощностей и исследовательской деятельности капиталистических фармацевтических фирм. По сравнению с 60-ми годами ХХ века темпы прироста фармацевтической промышленности основных капиталистических стран в 70-х годах ХХ века существенно возросли, что привело к увеличению объема фармацевтического производства за период с 1965 по 1975 г. более чем в 3 раза; при этом наиболее характерной чертой является опережающий рост ассигнований на научные исследования по сравнению с ростом производства. Среди капиталистических стран наиболее значительные ассигнования на осуществление научных исследований в области фармации имеют место в США, ежегодно увеличиваясь в среднем на 10%, причем значительную статью расхода составляет приобретение научного оборудования.

Круг проблем фармацевтической науки, требующих теоретического и экспериментального обоснования, чрезвычайно обширен. Среди этих проблем наиболее актуальны изучение влияния процессов фармацевтической технологии на фармакотерапевтическую эффективность лекарств; разработка новых, более адекватных методов оценки качества лекарств; исследование проблемы возрастных лекарств; разработка физиологически индифферентных методов стабилизации лекарств и увеличения сроков их действия; разработка и исследование новых материалов упаковки и тары; изучение вспомогательных веществ как активных компонентов лекарств; разработка новых методов стерилизации и прогнозирования сроков годности лекарств; разработка оптимальных лекарственных форм новых препаратов; создание моделей абсорбции лекарственных веществ при различных путях их введения. Сам перечень только некоторых проблем, требующих срочного разрешения, свидетельствует о размахе и масштабах современного фармацевтического поиска. Особая актуальность перечисленных проблем проистекает из глубокой заинтересованности в их решении не только производства, но и клиники. Такова, в частности, проблема изучения влияния методов и процессов получения лекарств на их фармакотерапевтическую активность. Сейчас невозможно себе представить, как без ее серьезного изучения можно предлагать клинике лекарства. В то же время трудно переоценить моральную и экономическую выгоду, которую получает общество в случае удачного в научном отношении решения этой проблемы для того или иного препарата.

Проблема возрастных лекарств имеет глубокое научное обоснование, фармацевтический аспект которой нашел разрешение в теории биофармации. Лекарства для детей и больных престарелого возраста (гериатрические) не похожи друг на друга и на лекарства для остальных групп больных, что объясняется физиологическими особенностями их организма.

По существу детские лекарства, отвечающие современным требованиям, могут быть наготовлены только в условиях совершенного фармацевтического предприятия на основе строго биофармацевтического исследования. При этом проблема вкуса должна решаться использованием не случайных подслащивающих, корригирующих веществ, а научно обоснованных компонентов, которые наряду с исправлением вкуса лекарств не изменяли бы абсорбционных свойств препарата и его стабильности.

Проблема боли, возникающая в связи с назначением лекарственного вещества, за исключением случаев экстремального состояния, должна решаться разработкой и применением соответствующих лекарственных форм (ректальные, ингаляционные). Вместо твердых лекарственных форм (таблетки, драже, порошки) должны применяться растворы, суспензии, эмульсин, пасты, мази (для перорального использования), изготовленные заводами в виде стерильных сухих суспензий - композиций, включающих весь комплекс необходимых для получения жидкой лекарственной формы непосредственно у постели ребенка - в виде упаковки одноразового применения. Это одновременно позволит решить и весьма серьезную проблему микробиологической безопасности детских лекарств.

В фармации гериатрических лекарств, начавшей путь вместе с биофармацией, прежде всего учитываются следующие возрастные особенности организма пожилых больных: извращение процессов всасывания лекарственных веществ (при всех путях введения), нарушение привычной микрофлоры кишечника, хронический дефицит витаминов, незаменимых аминокислот и микроэлементов, лабильность психосоматического статуса и желательность использования перорального способа назначения лекарств. Это обязывает при разработке гериатрических лекарств к проведению весьма обширных исследований, в которых наряду с преобладанием фармацевтической тематики интегрировано решаются и другие вопросы. В итоге гериатрическое лекарство предстает как особо сложная физико-химическая система, целостность и единство которой обеспечивается фармацевтическими факторами - лекарственной формой, вспомогательными веществами, методами изготовления, научно обоснованный выбор которых в данном случае играет первостепенную роль.

Несмотря на кажущуюся простоту и обыденность, проблема разработки и исследования новых материалов упаковки и тары является одной из весьма сложных, в решении которой участвуют специалисты различного профиля и специальная тарно-упаковочная промышленность. Сложность проблемы усугубляет, с одной стороны, строгое требование к материалам упаковки и тары в отношении герметичности, стабильности, индифферентности и прочности, а с другой - огромное разнообразие физико-химических свойств лекарственных веществ, жесткий технологический регламент, обусловливающий непрерывное автоматическое введение в технологическую линию материалов упаковки и большое разнообразие свойств самих материалов упаковки и тары. Научно обоснованное применение материалов упаковки и специальных форм упаковки обычно способствует повышению качества лекарств, не говоря уже об эстетической стороне дела. Разработке и исследованию новых материалов упаковки и тары, а также созданию видов упаковок в современном производстве лекарств придают большое значение.

Прогнозирование сроков годности лекарств представляет особый интерес для теории и практики лекарствоведения. Известно, что физический срок сохранности препарата в обычных условиях определяется систематическим анализом тех или иных его лекарственных форм в течение всего периода хранения. Как правило, это занимает много времени и мало устраивает современную фармацевтическую промышленность, ориентирующуюся на быструю смену технологических режимов. Разработка модели «ускоренных методов хранения» препаратов с использованием закономерностей химической кинетики и математических методов расчета получила достаточное распространение. Методы ускоренного хранения лекарств разрабатываются большим числом фармацевтических лабораторий.

Проблема создания оптимальных лекарственных форм новых препаратов в современных условиях имеет принципиально иной, отличающийся от прежней формулировки смысл. Это в полном объеме биофармацевтическая проблема. Речь идет не только об удобной для хранения, транспортировки и приема лекарственной форме, что подразумевалось, в добиофармацевтический период, но и о лекарственной форме, обеспечивающей максимум биологической (физиологической) доступности препарата. Указанная проблема является фундаментальной, одной из центральных проблем современной теории фармации. Ее решение - это решение проблемы терапевтической неэквивалентности лекарств. Практически создание оптимальной лекарственной формы означает научное решение проблемы фармацевтических факторов. Вот почему над ее решением трудятся большие исследовательские группы и она подчиняет себе ряд фармацевтических проблем, в том числе одну из наиболее современных - создание моделей абсорбции лекарственных веществ при различных путях их введения.

Наряду с биофармацевтической концепцией весьма существенное влияние на решение теоретических и прикладных аспектов технологии лекарств оказывают такие отрасли лекарствоведения, как фармакокинетика , клиническая фармация и клиническая фармакокинетика .

Министерство здравоохранения Украины

Луганский Государственный медицинский университет

Кафедра технологии и организации экономики фармации.

Зав.каф. Гудзенко А.П .

Курсовая работа

с аптечной технологии лекарств

на тему: «Совершенствование лекарств и новые фармацевтические технологии»

Выполнил студент : 3 курса, 58 гр., фарм.факультета, Юрчило В.А

Научный руководитель: Кучеренко Н.В.

2007

ПЛАН

Введение

1.1.Пути поиска и разработки новых средств.

2.Пути совершенствования традиционных лекарств.

2.1.Биотехнология традиционных лекарств и лекарств будущего.

2.2.Состояние и перспективы развития производства терапевтических систем.

5.Основные направления усовершенствования супозиторных лекарств.

6.Новые твёрдые лекарственные формы пролонгированного действия.

Вывод

Список литературы

Введение

Перспективы развития фармацевтической технологии тесно связаны с влиянием научно-технического прогресса. На базе новейших научных открытий создаются принципиально новые, более совершенные и производительные технологические процессы, резко увеличивающие производительность труда и повышающие качество готовой продукции.

Технология оказывает значительное влияние на будущие экономические показатели производства, требует разработки малооперационных, ресурсосберегающих и безотходных процессов, их максимальной механизации, автоматизации и компьютеризации.

Для прогнозирования и оптимизации технологических процессов успешно применяется математическое планирование эксперимента, прочно вошедшее в технологическую науку и практику. Этот метод позволяет получать математические модели, связывающие параметр оптимизации с влияющими на него факторами, и дает возможность без длительного процесса выявлять их оптимальные технологические режимы.

Таким образом, технологии получили новые современные методы определения оптимальных конечных результатов с наименьшими затратами, что является наглядным примером того, как наука превращается в непосредственную производительную силу.

В результате возросшей роли и возможностей технологии необычно сокращаются сроки от возникновения идеи, первых результатов научных исследований до их реализации в промышленном производстве.

Перспективы развития фармацевтической технологии определяются требованиями современной фармакотерапии, которые предполагают создание максимально эффективных с лечебной точки зрения лекарственных препаратов при содержании в них минимума лекарственных субстанций, не обладающих побочными действиями. В основе решения этой задачи лежат положения и принципы биофармации, базирующиеся на оптимальном подборе состава и вида лекарственной формы и использовании оптимальных технологических процессов. Этим объясняется широкое распространение и углубление биофармацевтических исследований во многих странах.

Однако изучение биофармацевтических аспектов получения и назначения лекарственных препаратов, изучение "судьбы" лекарственных средств в организме - это лишь первый этап решения сформулированной выше задачи. Дальнейшие усилия должны быть направлены на реализацию полученных сведений в процессе производства и применения лекарственных препаратов с целью ликвидации таких их недостатков, как короткий срок действия; неравномерное поступление лекарственных веществ в патологический очаг; отсутствие избирательного действия; недостаточная стабильность и др.

Лишь те лекарства могут считаться рациональными, которые обеспечивают оптимальную биологическую доступность действующих веществ. Следовательно, к современным лекарствам могут относиться и традиционные, например, таблетки, мази, суппозитории и др., если они обеспечивают рациональную фармакотерапию.

К первоочередным задачам фармацевтической технологии следует отнести повышение растворимости труднорастворимых лекарственных веществ в воде и липидах; увеличение стабильности гомогенных и гетерогенных лекарственных систем; продление времени действия лекарственных препаратов; создание лекарств направленного действия с заданными фармакологическими свойствами.

Совершенствование регулируемости и направленности действия биологически активных веществ является основным направлением в развитии фармацевтической технологии. Разработанные лекарственные системы с регулируемым высвобождением действующих веществ позволяют быстро достичь лечебного эффекта, длительно удерживать постоянный уровень их терапевтической концентрации в плазме крови. Как показала практика, использование таких лекарственных систем дает возможность уменьшить курсовую дозу, устранить раздражающее действие и передозировку лекарственных веществ, уменьшить частоту проявлений побочных эффектов.

Особого внимания заслуживают так называемые терапевтические системы для перорального и трансдермального применения (см. гл. 9), номенклатура которых во многих странах с каждым годом расширяется.

Наиболее перспективны в области современной фармакотерапии терапевтические системы с направленной доставкой лекарственных веществ к органам, тканям или клеткам. Направленная доставка позволяет значительно снизить токсичность лекарственных веществ и экономно их расходовать. Около 90% лекарственных веществ, применяемых в настоящее время, не достигает цели, что свидетельствует об актуальности данного направления в фармацевтической технологии.

Терапевтические системы с направленной доставкой лекарственных веществ принято подразделять на три группы:

· носители лекарственных веществ первого поколения (микрокапсулы, микросферы) предназначены для внутрисосудистого введения вблизи определенного органа или ткани;

· носители лекарственных веществ второго поколения (нанокап-сулы, липосомы) размером менее 1 мкм объединяются в одну группу под названием коллоидных носителей. Они распределяются преимущественно в селезенке и печени - тканях, богатых клет-

· коми ретикуло-эндотелиальной системы. Разработаны методы получения нанокапсул с фенобарбиталом, диазепамом, преднизо-лоном, инсулином, простагландинами; наносфер с цитостатика-ми, кортикостероидами; изучаются липосомы для доставки ферментов, хелатирующих и химиотерапевтических, противовоспалительных, противовирусных и белковой природы (инсулина) веществ;

· носители лекарственных веществ третьего поколения (антитела, гликопротеиды) открывают новые возможности обеспечения высокого уровня избирательного действия и направленной их доставки.

Для транспорта и локальной доставки лекарственных веществ к органу-мишени могут быть использованы магнитоуправляемые системы. Создавая в органе депо лекарственного вещества, они могут пролонгировать его действие.

1.Создание, доклиническое изучение и доклинические испытание лекарств.

Основной источник получения лекарств из растительного, животного и минерального сырья, существовавший с древних времен, в середине XIX века вытесняется лекарственными субстанциями, полученными с помощью химического синтеза, существующего по сегодняшний день. В начале XX века приобрел распространение способ получения субстанций в виде антитоксических, антимикробных сывороток и профилактических вакцин. В 40-х годах была разработана технология антибиотиков и сульфаниламидов. 70-е годы ознаменовались развитием биотехнологии, которая, стремительно развиваясь, в настоящее время выдвинулась на передний край научно-технического прогресса.

За последние 20 лет значительно расширились возможности и эффективность лекарственной терапии, что обусловлено созданием и внедрением в медицинскую практику большого количества новых лекарственных средств и, в первую очередь таких высокоэффективных, как антибиотики и сульфаниламиды нового поколения, а также психотропные, гипотензивные, противодиабетические и др. Номенклатура лекарств, применяющихся в медицинской практике, обновилась на 60-80% и насчитывает свыше 40 тыс. наименований индивидуальных и комбинированных составов. Этому способствовали прежде всего фундаментальные успехи химических, фармацевтических, медико-биологических и других смежных наук, обеспечивших дальнейшее развитие фармацевтической отрасли.

1.1. Пути поиска и разработки новых лекарственных средств (препаратов)

Создание новых лекарственных субстанций и препаратов - процесс весьма трудоемкий и дорогостоящий, в котором участвуют представители многих профессий: химики, фармацевты, фармакологи, токсикологи, врачи-клиницисты, биологи и др. Эти совместные усилия специалистов не всегда завершаются успешно. Так, из 7 тысяч синтезированных соединений только одно становится лекарственным средством.

Для поиска новых синтетических лекарственных субстанций или субстанций из лекарственного растительного сырья еще не разработаны устойчивые теории.

Общепринятым каноном целенаправленного поиска синтезированных лекарственных средств является установление связей между фармакологическим действием и структурой с учетом их физико-химических свойств. В настоящее время поиск новых лекарственных средств (по А.Н.Кудрину) ведется по следующим направлениям.

Эмпирическое изучение БАВ основано на представлении, что многие вещества обладают определенной фармакологической активностью. В основе этого изучения лежит метод "проб и ошибок", с помощью которого фармаколог определяет принадлежность полученных веществ к той или иной фармакотерапевтиче-ской группе. Затем среди них отбираются наиболее активные вещества и устанавливается степень их специфической активности и токсичности по сравнению с существующими лекарственными средствами - аналогами по действию. Такой путь отбора фармакологически активных веществ получил название скрининга. Это весьма дорогой и трудоемкий метод, так как приходится иметь дело с большим количеством различных биологически активных веществ.

Модификация структур существующих лекарственных средств - весьма распространенное направление. Химики заменяют в существующем соединении один радикал другим, например, метальный этильным, пропильным и другими алкильными радикалами с более высокой молекулярной массой или, наоборот, вводят в состав исходной молекулы новые химические элементы, в частности галогены, нитрогруппы, или производят иные модификации основной структуры. Этот путь позволяет изменить структуру молекулы вещества, что приводит к изменению его активности, уменьшению отрицательных свойств и токсичности, придает совершенно новую направленность терапевтическому действию.

По мере развития науки стало совершенно очевидным, что оптимальный поиск новых лекарственных средств должен базироваться на выявлении БАВ, участвующих в процессах жизнедеятельности, на раскрытии патофизиологических и патохимиче-ских процессов, лежащих в основе патогенеза различных заболеваний, а также на углубленном изучении механизмов фармакологического эффекта. В подходах к скрининговым исследованиям должен лежать не метод случайных наблюдений, а направленный синтез веществ с улучшенными свойствами и предполагаемой активностью.

Целенаправленный синтез лекарственных веществ означает поиск веществ с заранее заданными фармакологическими свойствами. Синтез новых структур с предполагаемой активностью чаще всего проводится в том классе химических соединений, где уже найдены вещества, обладающие определенной направленностью действия в нужном для исследователя аспекте. Целенаправленный синтез веществ труднее осуществлять в новых химических классах соединений ввиду отсутствия необходимых первоначальных сведений о связи фармакологической активности со структурой вещества. Далее в избранное основное вещество вводят различные радикалы. Очень важно получить вещество, растворимое в воде и жирах, чтобы оно могло всосаться в кровь, перейти из нее через гематотканевые барьеры в органы и затем вступить в связь с клеточными мембранами или проникнуть через них внутрь клетки и соединиться с биомолекулами. представлены наиболее часто встречающиеся в лекарственных веществах радикалы и их сродство к воде и липидам. С помощью указанных и аналогичных им радикалов можно повысить лечебную активность липотропных веществ. Например, введение фтора в молекулу психотропных средств фенотиазинового ряда и в молекулу глюкокортикоидных гормонов существенно повышает их активность. Поиск новых биологически активных веществ дает удовлетворительные результаты при синтезе антагонистов тех веществ, которые участвуют в жизнедеятельности организма (медиаторы, витамины, гормоны) или являются незаменимыми участниками биохимических процессов (субстраты ферментов, коферменты и др.).

При синтезе новых лекарственных веществ их фармакологическая активность определяется не только размерами и формой молекулы, но и в значительной степени стерическими факторами, кото которые влияют на положение молекул в пространстве. Например, транс-амин (транилципромин) оказывает антидепрессивное действие

с возбуждающим эффектом. Его геометрический изомер - цис-амин сохраняет антидепрессивное действие, но при этом у него исчезает возбуждающий эффект и появляется противоположный ему транквилизирующий компонент действия, являющийся весьма ценным в практическом отношении.

У изомеров может изменяться не только фармакологическая активность, но и токсичность. Токсичность цис-амина по показателю LDso (на мышах) в 6 раз меньше, чем у транс-амина, поэтому при целенаправленном синтезе нового лекарственного вещества возникает необходимость изучения его изомеров.

Рондомизированный скрининг позволяет получить принципиально новые синтетические или природного происхождения вещества на основании скринингового исследования на животных с помощью набора тестов по изучению эффективности и безопасности новых соединений. В последнее время с помощью этого сложного скринингового исследования в медицинскую практику были внедрены психотропное средство антидепрессант - пиразидол, противовирусный препарат - арбидол и др.

Велика значимость в медицинской практике лекарственных субстанций, полученных из растительного сырья, которые имеют ряд преимуществ по сравнению с синтетическими веществами (более мягкое, часто пролонгированное действие); они, как правило, не вызывают аллергических осложнений.

Следует отметить, что поиск оригинальных лекарственных субстанций не всегда экономически выгоден, особенно для слаборазвитых стран, поскольку требует больших затрат на доведение их до производства, а высокая стоимость лекарств, изготовленных на основе этих субстанций, делает их недоступными для потребителя. Поэтому многие фармацевтические фирмы для создания лекарственных препаратов используют импортные субстанции, хорошо себя

зарекомендовавшие в медицинской практике и время патентной защиты которых истекло. Эти препараты называют генериками (ge-nerics). Примером такого подхода может быть производство септри-ма (английской фирмы "Welcome") и бисептола (польской фирмы "Polfa") на базе сульфаметоксазола (0,4 г) и триметоприма (0,08 г). Такой путь создания лекарств позволяет быстрее насытить ими рынок, значительно снизить экономические затраты на их создание, улучшив качество за счет более оптимального подбора вспомогательных веществ и технологических приемов.

Необходимо отметить, что стоимость препаратов-генериков иногда составляет 20-60% от стоимости аналогичных импортных лекарств.

Выявление новых свойств у лекарственных препаратов, уже применяющихся в клинике, путем тщательного наблюдения за их действием на различные системы организма. Таким образом было установлено гипотензивное свойство р-адреноблокаторов, проти-вотромбическая активность ацетилсалициловой кислоты.

Составление композиций комбинированных препаратов - один из путей поиска новых лекарств. Принципы, на основе которых создаются эти лекарства, могут быть различными.

Чаще всего в комбинированные препараты включают лекарственные вещества, оказывающие адекватное действие на причину заболевания и основные звенья патогенеза болезни. В комбинированный препарат обычно включают лекарственные вещества в малых или средних дозах, когда между ними существуют явления синергизма - взаимного усиления действия в виде потенцирования или суммирования. Комбинированные препараты интересны тем, что принципы синергизма, на основе которых они созданы, позволяют добиться лечебного эффекта при отсутствии или минимуме отрицательных явлений. Кроме того, введение малых доз лекарственных веществ не нарушает естественных защитных или компенсаторных механизмов, развивающихся в организме в ответ на болезнь. К средствам, подавляющим отдельные звенья патологии, желательно добавлять лекарственные вещества, стимулирующие защитные силы организма.

В комбинированные препараты, регулирующие деятельность центральной нервной системы, необходимо включать вещества, соответственно влияющие на деятельность исполнительных органов - сердце, сосуды, почки и др.

Комбинированные препараты противомикробного действия составляются из таких ингредиентов, каждый из которых повреждает разные системы размножения и жизнеобеспечения микробов.

В комбинированные препараты очень часто включаются дополнительные ингредиенты, которые усиливают (расширяют) эффективность основного вещества или устраняют его отрицательное действие. Так, комбинированный препарат "Солпадеин R", содержащий парацетамол и кодеин, обеспечивает более выраженный анальгизирующий эффект по сравнению с используемыми субстанциями, взятыми отдельно, поскольку болевые импульсы "перекрываются" на всем протяжении от периферии до центра и наоборот (кодеин оказывает центральное действие, а парацетамол наряду с этим - периферическое). Кроме того, такое сочетание двух субстанций позволяет уменьшить их дозу, сохранив продолжительность и эффективность действия.

Для профилактики и лечения многих заболеваний, а также для повышения сопротивляемости организма к инфекциям и во многих других случаях используются поливитаминные препараты, часто содержащие микроэлементы. Их составы формируются с учетом назначения: поливитамины общего назначения ("Альвитил", "Вит-рум", "Дуовит", "Мегавит", "Мульти-табс", "Олиговит", "Супра-дин", "Юникап Ю" и др.); для профилактики заболеваний нервной и сердечно-сосудистой системы ("Биовиталь", "Мультивитамины плюс", "Желе Роял"); для профилактики кариеса ("Ви-Дайлин Ф", "Ви-Дайлин Ф-АДС с железом", "Витафтор"); для профилактики онкозаболеваний ("Детский антиоксидант", "Супрантиоксидант", "Триовит"); для применения в период беременности ("Гравинова", "Матерна", "Поливит нова вита", "Прегнавит"). Они имеют различные лекарственные формы (таблетки, таблетки шипучие, драже, сиропы, капли, капсулы, растворы и т.д.), различный режим дозирования и условия применения.

Широкий ассортимент комбинированных витаминных составов позволяет осуществить индивидуальный подбор лекарств для каждого конкретного случая.

1.2.Экспериментальное изучение и клинические испытания лекарств.

Реализация жесткого требования современной фармакотерапии - минимальной дозой лекарства обеспечить оптимальный терапевтический эффект без побочных явлений - возможна лишь при тщательном изучении новых лекарственных препаратов на доклиническом и клиническом этапах.

Доклиническое (экспериментальное) изучение биологически активных веществ принято условно подразделять на фармакологическое и токсикологическое. Эти исследования взаимозависимы и строятся на одних и тех же научных принципах. Результаты изучения острой токсичности потенциального фармакологического вещества дают информацию для проведения последующих фармакологических исследований, которые в свою очередь определяют степень и продолжительность изучения хронической токсичности вещества.

Целью фармакологических исследований является определение терапевтической эффективности исследуемого продукта - будущего лекарственного вещества, его влияния на основные системы организма, а также установление возможных побочных эффектов, связанных с фармакологической активностью.

Очень важно установить механизм действия фармакологического средства, а при наличии - и не основных видов действия, а также возможное взаимодействие с другими лекарственными средствами.

Фармакологические исследования проводятся на моделях соответствующих заболеваний или патологических состояний с применением однократно вводимых, постоянно возрастающих доз веществ с целью поиска необходимого эффекта. Данные начальных фармакологических исследований уже могут дать некоторые представления о токсичности вещества, которые должны быть углублены и расширены при специальных исследованиях.

При токсикологических исследованиях фармакологического средства устанавливается характер и выраженность возможного повреждающего воздействия на организм экспериментальных животных. Выделяются четыре этапа исследований.

1. Изучение основного вида фармакологической активности на нескольких экспериментальных моделях у животных, а также установление фармакодинамики лекарственного средства.

2.Изучение острой токсичности средства при однократном при
менении (введении) проводят с целью определения наличия побоч
ных реакций при однократном приеме увеличенной дозы и установ
лении причин летальности; широты терапевтического действия или
терапевтического индекса Эрлиха (отношение максимально перено
симой дозы к максимальной терапевтической), что невозможно
установить в клинических условиях. При изучении острой токсич
ности определяют показатель DLso для различных видов животных
и рассчитывают коэффициент видовой чувствительности по отно
шению DL50max/DE50min. Если этот коэффициент равен 1 или
близок к ней, то это свидетельствует об отсутствии видовой чувст
вительности. Если же коэффициент значительно отличается от
единицы, это указывает на различную выраженность токсического
действия фармакологического средства на разные виды млекопита
ющих, что необходимо учитывать при пересчете экспериментальной
эффективной дозы для человека.

3.Определение хронической токсичности соединения, которое
включает в себя повторные введения фармакологического средства
на протяжении определенного времени в зависимости от предпола
гаемого курса его применения в клинике. Исследуемое средство
обычно вводят ежедневно в трех дозах: близкой к терапевтической,
предполагаемой терапевтической и максимальной с целью выявле
ния токсичности. Во время эксперимента определяется объем по
требления животными корма и воды, динамика их массы, изменение
общего состояния и поведения (реакций); проводятся гематологи
ческие и биохимические исследования. По окончании эксперимента
животных забивают и проводят патоморфологические исследования
внутренних органов, мозга, костей, глаз.

4.Установление специфической токсичности фармакологи
ческого средства (канцерогенное™, мутагенности, эмбриотоксич-
ности, гонадотоксичности, аллергизирующих свойств, а также спо
собности вызывать лекарственную зависимость, иммунотоксичес-
кого действия).

Выявление повреждающего действия испытуемого средства на организм экспериментальных животных дает исследователям информацию о том, какие органы и ткани наиболее чувствительны к потенциальному лекарственному средству и на что следует обратить особое внимание при проведении клинических испытаний.

Исследование новых фармакологических средств на животных основывается на данных о существовании определенной корреляции между влиянием этих соединений на животных и человека, физиологические и биохимические процессы которых во многом сходны. В связи с тем, что между животными имеются существенные видовые различия в интенсивности обмена веществ, активности ферментных систем, чувствительных рецепторов и т.д., исследования проводят на нескольких видах животных, включая кошек, собак, обезьян, которые в филогенетическом отношении стоят ближе к человеку.

Следует отметить, что аналогичная схема проведения лабораторных (экспериментальных) исследований приемлема как для простого, так и для сложного лекарственного препарата, в эксперименте с которым планируются обязательные дополнительные биофармацевтические исследования, подтверждающие оптимальный выбор вида лекарственной формы и ее состава.

Экспериментальное доклиническое изучение нового средства (его фармацевтических, фармакологических и токсикологических свойств) проводится по стандартным унифицированным методикам, которые обычно описываются в методических рекомендациях Фармакологического комитета, и должно отвечать требованиям Good Laboratory Practice (GLP) - Надлежащей лабораторной практики (НЛП).

Доклинические исследования фармакологических веществ позволяют разработать схему рациональных испытаний лекарственных препаратов в условиях клиники, повысить их безопасность. Несмотря на большую значимость доклинических исследований новых веществ (препаратов), окончательное суждение об их эффективности и переносимости складывается только после проведения клинических испытаний, а нередко, и после определенного периода их широкого применения в медицинской практике.

Клинические испытания новых лекарственных средств и препаратов должны проводиться с максимальным соблюдением требований международного стандарта "Надлежащая клиническая практика" (Good Clinical Practice (GCP)), который регламентирует планирование, проведение (дизайн), мониторинг, длительность, аудит, анализ, отчетность и ведение документации исследования.

При проведении клинических испытаний лекарственных препаратов используются специальные термины, в содержание которых вкладывается определенный смысл. Рассмотрим основные термины, принятые GCP.

Клинические испытания - систематическое изучение исследуемого препарата на людях в целях проверки его лечебного действия или выявления нежелательной реакции, а также изучение всасывания, распределения, метаболизма и выведения из организма для определения его эффективности и безопасности.

Исследуемый продукт - фармацевтическая форма активного вещества или плацебо, изучаемого или используемого для сравнения в клиническом испытании.

Спонсор (заказчик) - физическое или юридическое лицо, которое принимает на себя ответственность за инициативу, управление и/или финансирование клинических испытаний.

Исследователь - лицо, ответственное за проведение клинического испытания.

Субъект испытания - лицо, участвующее в клинических испытаниях исследуемого продукта.

Гарантия качества клинических испытаний - комплекс мер, обеспечивающих соответствие проводимых испытаний требованиям GCP, основанных на нормах общей и профессиональной этики, стандартных операционных процедурах и отчетности.

Для проведения клинических испытаний заводом-изготовителем нарабатывается определенное количество препарата, контролируется его качество в соответствии с требованиями, заложенными в проекте ВФС, затем он фасуется, маркируется (указывается "Для клинических испытаний") и направляется в медицинские учреждения. Одновременно с лекарственным препаратом в адрес клинических баз направляется следующая документация: представление, решение ГНЭЦЛС, программа клинических испытаний и др.

Решение о проведении клинических испытаний с правовой точки зрения и их оправданность в этическом отношении основывается на оценке экспериментальных данных, полученных в опытах на животных. Результаты экспериментальных, фармакологических и токсикологических исследований должны убедительно свидетельствовать о целесообразности проведения испытаний нового лекарственного препарата на людях.

В соответствии с существующим законодательством клинические испытания нового лекарственного препарата проводятся на больных, страдающих теми заболеваниями, для лечения которых предназначено данное лекарство.

Министерством здравоохранения утверждены методические рекомендации по клиническому изучению новых лекарств, относящихся к различным фармакологическим категориям. Они разрабатываются ведущими учеными медицинских учреждений, обсуждаются и утверждаются Президиумом ГНЭЦЛС. Применение этих рекомендаций гарантирует безопасность больных и способствует повышению уровня клинических испытаний.

Любое исследование на человеке должно быть хорошо организовано и проводиться под контролем специалистов. Неправильно проведенные испытания признаются неэтичными. В связи с этим большое внимание уделяется планированию клинических испытаний.

Для того чтобы в работе врачей не проявлялись узкопрофессиональные интересы, которые не всегда отвечают интересам больного и общества, а также с целью обеспечения прав человека, во многих странах мира (США, Великобритания, Германия и др.) созданы специальные этические комитеты, призванные контролировать научные исследования лекарств на людях. Этический комитет создан и в Украине.

Приняты международные акты об этических аспектах проведения медицинских исследований на людях, например, Нюрнбергский кодекс (1947), в котором отражены вопросы защиты интересов человека, в частности, неприкосновенности его здоровья, а также Хельсинская декларация (1964), содержащая рекомендации для врачей по биомедицинским исследованиям на людях. Изложенные в них положения носят рекомендательный характер и в то же время не освобождают от уголовной, гражданской и моральной ответственности, предусмотренной законодательствами этих стран.

Медико-правовые основы этой системы гарантируют как безопасность и своевременное адекватное лечение больных, так и обеспечение общества наиболее эффективными и безопасными лекарствами. Только на основе официальных испытаний, методически верно спланированных, объективно оценивающих состояние больных, а также научно проанализированных экспериментальных данных можно сделать правильные выводы о свойствах новых лекарств.

Программы клинических испытаний для различных фармакоте-рапевтических групп лекарственных препаратов могут значительно отличаться. Однако имеется ряд основных положений, которые всегда отражаются в программе: четкая формулировка целей и задач испытания; определение критериев выбора для испытаний; указание методов распределения больных в испытуемую и контрольную группы; число больных в каждой группе; метод установления эффективных доз лекарственного препарата; длительность и метод проведения испытания контролируемого препарата; указание препарата сравнения и/или плацебо; методы количественной оценки действия используемого препарата (подлежащие регистрации показатели); методы статистической обработки полученных результатов (рис. 2.3).

Программа клинических испытаний проходит обязательную экспертизу в комиссии по вопросам этики.

Участвующие в испытании нового препарата пациенты (добровольцы) должны получить информацию о сути и возможных последствиях испытаний, ожидаемой эффективности лекарства, степени риска, заключить договор о страховании жизни и здоровья в порядке, предусмотренном законодательством, а во время испытаний находиться под постоянным наблюдением квалифицированного персонала. В случае возникновения угрозы здоровью или жизни пациента, а также по желанию пациента или его законного представителя, руководитель клинических испытаний обязан приостановить испытания. Кроме того, клинические испытания приостанавливаются в случае отсутствия или недостаточной эффективности лекарства, а также нарушения этических норм.

Клиническая апробация генерических препаратов в Украине проводится по программе "Ограниченные клинические испытания" по установлению их биоэквивалентности.

В процессе клинических испытаний лекарства выделяют четыре взаимосвязанные фазы: 1 и 2 - дорегистрационные; 3 и 4 - пострегистрационные.

Первая фаза исследования проводятся на ограниченном числе больных (20-50 человек). Цель - установление переносимости лекарственного препарата.

Вторая фаза - на 60-300 больных при наличии основной и контрольной групп и использовании одного или нескольких препаратов сравнения (эталонов), желательно с одинаковым механизмом действия. Цель - проведение контролируемого терапевтического (пилотного) исследования препарата (определение диапазонов: доза - режим применения и, если возможно, доза - эффект) для оптимального обеспечения дальнейших испытаний. Критериями оценки обычно служат клинические, лабораторные и инструментальные показатели.

Третья фаза - на 250-1000 человек и более. Цель - установить краткосрочный и долгосрочный баланс безопасность - эффективность лекарственного препарата, определить его общую и относительную терапевтическую ценность; изучить характер встречающихся побочных реакций, факторы, изменяющие его действие (взаимодействие с другими лекарственными препаратами и др.). Испытания должны быть максимально приближенными к предполагаемым условиям использования данного лекарственного препарата.

Результаты клинического испытания заносятся в индивидуальную стандартную карту каждого больного. В конце испытания полученные результаты суммируются, обрабатываются статистически и оформляются в виде отчета (в соответствии с требованиями ГНЭЦЛС), который заканчивается аргументированными выводами.

Отчет о клинических испытаниях лекарственного препарата направляется в ГНЭЦЛС, где подвергается тщательной экспертизе. Конечным результатом экспертизы всех поступивших в ГНЭЦЛС материалов является инструкция по применению лекарственного препарата, регламентирующая его применение в клинических условиях.

Лекарственный препарат может быть рекомендован к клиническому применению в том случае, если он эффективнее известных лекарств аналогичного типа действия; обладает лучшей переносимостью по сравнению с известными препаратами (при одинаковой эффективности); эффективен при состояниях, когда применение имеющихся лекарств безуспешно; экономически более выгоден, имеет более простую методику применения или более удобную лекарственную форму; при комбинированной терапии повышает эффективность уже существующих лекарств, не увеличивая их токсичности.

Четвертая фаза (постмаркетинговая) исследований проводится на 2000 и более человек после разрешения лекарственного препарата к медицинскому применению и промышленному производству (после поступления лекарства в аптеку). Основная цель - сбор и анализ информации о побочных эффектах, оценка терапевтической ценности и стратегии назначения нового лекарственного препарата. Исследования в четвертой фазе осуществляются на основе информации в инструкции по применению препарата.

При проведении клинических испытаний новых лекарственных препаратов важнейшей задачей является обеспечение их качества. Для достижения этой цели осуществляется мониторинг, аудит и инспекция клинических испытаний.

Мониторинг - деятельность по контролю, наблюдению и проверке клинического испытания, осуществляемая монитором. Монитор является доверенным лицом организатора клинических испытаний (спонсора), на которого возлагается обязанность непосредственно контролировать ход исследования (соответствие полученных данных данным протокола, соблюдение этических норм и др.), оказывать помощь исследователю в проведении испытания, обеспечивать его связь со спонсором.

Аудит - независимая проверка клинического испытания, которая проводится службами или лицами, не участвующими в нем.

Работая параллельно для достижения единой цели, монитор, аудиторы и официальные инспекции обеспечивают необходимое качество клинических испытаний.

При проведении клинических испытаний с участием большого количества пациентов возникает необходимость в оперативной обработке результатов исследования. С этой целью корпорацией "Pfizer" разработаны новые методы информатики (компьютерная программа "Q-NET" для обработки базы данных, полученных при исследовании препарата "Viagra"), позволяющие ознакомиться в течение суток с результатами клинических испытаний с участием 1450 пациентов, которые проводятся в 155 клинических центрах, находящихся в различных странах. Создание таких программ позволяет сократить до минимума время продвижения новых препаратов на этапе клинических испытаний.

Таким образом, эффективность и безопасность лекарств гарантируется:

· испытаниями в условиях клиники;

· постмаркетинговыми клиническими исследованиями при широком медицинском применении лекарств;

· тщательной экспертизой результатов на всех указанных выше этапах.

Наличие комплексной оценки эффективности и безопасности лекарств и экстраполяции результатов на трех этапах позволяет выявить механизмы возможного побочного действия, уровня ток сичности лекарства, а также разработать наиболее оптимальные схемы его применения.

Вырисовывается перспектива комплексного подхода, основанного на оптимальном сочетании принципов биофармации, новейших достижений химических и фармацевтических технологий, с широким привлечением клинического опыта к созданию и производству новых лекарственных препаратов. Такой подход к этой проблеме является качественно новым в фармацевтической практике и, очевидно, позволит раскрыть новые возможности в сложном процессе создания и использования лекарственных препаратов.

2. Пути совершенствования традиционных лекарств

При разработке новых лекарственных средств с уже известным действием предпринимаются попытки увеличить их специфичность. Так, сальбутанол - одно из новых бронхорасширяющих средств - стимулирует р-адренорецепторы в дозах, которые оказывают незначительное действие на адренергические рецепторы сердца. Предни-золон является более ценным стероидом, чем кортизон, так как при одинаковом противовоспалительном эффекте он в меньшей степени задерживает соли в организме.

С целью преодоления таких нежелательных свойств лекарственных веществ, как горький или кислый вкус, неприятный запах, раздражающее действие желудочно-кишечного тракта, боль при инъекциях, незначительная абсорбция, медленный или быстрый процессы метаболизма, нестабильность и другие, в фармакотерапии

используются различные модификации лекарственных веществ (биологическая, физико-химическая, химическая). Для того чтобы показать наличие изменения структуры лекарственного вещества, введен термин "пролекарство", который обозначает химическую модификацию субстанции. В организме это новое соединение подвергается ферментации и высвобождается в виде его немодифицированной формы. В настоящее время за рубежом выпускается более 100 наименований лекарственных препаратов, содержащих антибиотики, стероидные гормоны, простагландины в виде пролекарств.

Особого внимания заслуживают так называемые комбинированные лекарственные препараты, в которых сочетание составных компонентов осуществляется на базе обоснованного научного эксперимента.

Поскольку патогенез (причина возникновения и развития болезненного процесса в организме) вирусных респираторных инфекций представляет собой сложный комплексный процесс, затрагивающий разные участки верхних дыхательных путей, то и противопростудные препараты должны быть комплексными и обладать полифармакоте-рапевтическими эффектами. Другими словами, в комплексный препарат должны входить вещества, действующие на различные звенья патогенетической цепи и устранять основные симптомы простудных заболеваний.

Таблетки "Колдрекса" состоят из 500 мг парацетамола, 5 мг фенилэфрина гидрохлорида (метазона), 25 мг кофеина, 20 мг тер-пингидрата, 30 мг кислоты аскорбиновой.

Парацетамол обладает обезболивающим и жаропонижающим действием, близок по химической структуре к фенацетину и является его активным метаболитом, обусловливающим анальгетический эффект. Однако в отличие от фенацетина он не вызывает метгемогло-бинемии, не оказывает токсического действия на канальцевый аппарат почек. Кроме того, в отличие от аспирина парацетамол не обладает ульцерогенным действием, не вызывает желудочно-кишечных кровотечений и может применяться даже больными с язвенной болезнью; в отличие от анальгина не вызывает осложнений со стороны крови в виде гранулоцитопений и гранулоцитоза.

Фенилэфрин гидрохлорид (метазон) путем воздействия на альфа-адренорецепторы вызывает сужение артериол в слизистой оболочке носа, способствуя снятию отека и устранению слизи, ощущения заложенности носа, уменьшению ринорреи и нормализации носового дыхания.

Кофеин потенцирует обезболивающее действие парацетамола, оказывает общетонизирующее действие, улучшает самочувствие больного.

Терпингидрат способствует разложению секрета в бронхах и более легкому его отхаркиванию; освобождая от закупорки дыхательные пути, способствует облегчению дыхания; обладает противовоспалительным действием.

Аскорбиновая кислота восполняет дефицит витамина С в организме, активирует иммунную систему, нормализует тканевое дыхание, способствуя таким образом усилению защитных механизмов организма.

Известны и другие комбинированные препараты "Колдрекса": "Колдрекс хот рем" (порошок в пакетах для растворения в горячей воде) и "Колдрекс найт" (сироп), которые содержат, кроме парацетамола, прометазин гидрохлорид, обладающий седативным и жаропонижающим эффектами, а также антиаллергическими свойствами, и декстраметорфан гидробромид, оказывающий противокашлевое действие. Он в отличие от кодеина не угнетает дыхание, не вызывает привыкания. Прием этих комбинированных препаратов целесообразен при болях в горле или затрудненном дыхании. Их прием в вечернее время обеспечивает противокашлевый эффект в течение ночи, что способствует нормализации сна.

Примером комбинированного препарата может служить также "Солпадеин солюбл", выпускаемый той же фармацевтической компанией в виде таблеток (500 мг парацетамола, 8 мг кодеина, 30 мг кофеина). Благодаря быстрому многонаправленному воздействию на периферические и центральные болевые рецепторы, препарат рекомендуется для купирования послеоперационного болевого синдрома. По эффективности превосходит анальгин.

Комбинированный препарат "Пафеин", выпускаемый в виде таблеток, содержащих 500 мг парацетамола и 50 мг кофеина (производитель ФФ "Дарница"), обладает мягким обезболивающим, жаропонижающим и противовоспалительным действием. Кофеин, входящий в состав "Пафеина", повышает, пролонгирует и ускоряет фармацевтическое действие парацетамола. Под действием "Пафеина" уменьшаются катаральные явления (слезотечение, першение в горле, насморк), быстро исчезают симптомы интоксикации (слабость, потливость и др.). "Пафеин" особенно эффективен при проявлении первых признаков заболевания.

Комбинированный препарат "Панадол экстра" содержит 500 мг парацетамола и 65 мг кофеина, является эффективным анальгетиком.

В последние годы на рынке лекарств реализуются многочисленные комбинированные препараты, содержащие парацетамол и анти-гистаминные, отхаркивающие, противокашлевые, бронхорасширя-ющие и противовоспалительные лекарственные средства. Так в "Томапирине" (производитель фирма "Берингер Инчельхайм") парацетамол (200 мг) сочетается с ацетилсалициловой кислотой (250 мг), что приводит к потенцированию анальгетического и жаропонижающего эффектов этих веществ. Сочетание этих веществ с кофеином (50 мг) приводит к повышению эффективности комбинации данного состава примерно на 40%, за счет чего появляется возможность уменьшения дозы парацетамола и ацетилсалициловой кислоты. Кроме того, это приводит к улучшению переносимости комбинированного препарата.

Димедрол и другие антигистаминные средства в сочетании с парацетамолом применяются для облегчения симптомов заболевания при бронхитах, аллергических ринитах. Такие лекарственные средства, как фенилэфрин, эфедрин, псевдоэфедрин и др. являются эффективными сосудосуживающими препаратами, снижающими отек слизистой оболочки носовых ходов. В комбинации с парацетамолом они используются для купирования головной боли, лихорадки, застойных явлений в слизистой оболочке верхних дыхательных путей у детей с ринитами, острыми респираторными заболеваниями. Противокашлевые средства (дифенгидрамин) в сочетании с парацетамолом используются для облегчения головной боли, лихорадки, боли в горле и при кашле у больных гриппом и простудными заболеваниями.Консультативной комиссией по безрецептурным лекарственным препаратам при ВДА США допускаются комбинированные составы, содержащие парацетамол и три дополнительных компонента, в случае их использования для облегчения симптоматики, связанной с простудой, гриппом, аллергическим ринитом, бронхитом.

Известный комбинированный препарат "Гиналгин" в виде вагинальных таблеток (производитель "Польфа") содержит хлорхиналь-дол и метронидазол. Благодаря этому имеет широкий спектр действия в отношении анаэробных грамотрицательных и грамположи-тельньгх бактерий. "Гиналгин" обладает высокой эффективностью при лечении вагинитов, вызванных бактерилаьной флорой, вагинального трихомониаза и вагинитов, вызванных одновременным воздействием бактерий, трихомонад и грибов.

В последнее время в медицинской практике широко применяются научно обоснованные составы комбинированных препаратов в виде мазей.

Использование комбинированных лекарственных препаратов, обладающих многонаправленным действием на симптомы того или иного заболевания позволяет максимально реализовать требования современной фармакотерапии, повысить ее эффективность и избежать многих, часто непредвиденных, побочных явлений.

Важным вопросом фармацевтической технологии является повышение растворимости труднорастворимых лекарственных веществ в воде и липидах, поскольку их биологическая доступность в значительной степени зависит от размера частиц. Известно также, что процесс растворения вещества связан с явлениями фазового перехода на границе твердое вещество - раствор. Интенсивность этого процесса зависит от площади поверхности раздела фаз. Однако диспергирование, даже микронизация веществ не всегда приводит к увеличению скорости их растворения и абсорбции. Увеличение межмолекулярных сил сцепления, наличие электрического заряда частиц ведет к их укрупнению - агрегации. Все это не позволяет получить водные растворы труднорастворимых веществ, а значит, и избежать таких нежелательных явлений, как абсцессы, денатурация белков, некрозы, обезвоживание тканей, эмболии, и прочих осложнений, которые наблюдаются при применении масляных и спиртовых растворов в виде инъекций.

Повышение растворимости лекарственных веществ в воде и других растворителях предполагает значительное повышение их эффективности. Добиться этого можно за счет использования:

· сорастворителей (бензил-бензоат, бензиловый спирт, пропилен-гликоль, полиэтиленоксиды и др.);

· гидротропных средств (гексаметилентетрамин, мочевина, натрия бензоат, натрия салицилат, новокаин и др.);

· явления солюбилизации, например, витаминов A, D, Е, К, стероидных гормонов, барбитуратов, антибиотиков, сульфаниламидов, эфирных масел и т.д., которое позволяет повысить не только растворимость веществ, но и значительно увеличить их стабильность. Примером может служить лекарственная система в аэрозольной упаковке "Ингалипт ";

· явления комплексообразования, например, иод хорошо растворяется в концентрированных растворах калия иодида, полиеновые антибиотики - в присутствии поливинилпирролидона. Кроме повышения растворимости лекарственных веществ, явление комплексообразования может значительно уменьшить раздражающую способность лекарственного вещества на слизистую или кожу. Например, такой антисептик, как иод, образуя комплексное соединение с поливиниловым спиртом, теряет присущее ему прижигающее действие, что и используется при получении "Иодинола ". В некоторых случаях образование комплексных соединений приводит к заметному повышению биологической доступности образовавшегося продукта и одновременно - к значительному повышению его терапевтической эффективности. Так, комплекс левомицетин - поли-этиленоксид эффективнее самого антибиотика в 10-100 раз.

Значительному увеличению скорости растворения труднорастворимых веществ может способствовать использование так называемых твердых дисперсных систем, представляющих собой лекарственное вещество, диспергированное путем сплавления или растворения (с последующей отгонкой растворителя) в твердом носителе-матрице. Так, растворимость аймалина увеличивается в 40 раз, цинаризина - в 120 раз, резерпина - 200 раз и т.д. Кроме того, изменяя физико-химические свойства полимеров-носителей (молекулярную массу, растворимость), можно регулировать биодоступность лекарственной субстанции, создавать лекарственные формы направленного действия.

Важнейшей проблемой в фармацевтической технологии является стабилизация лекарственных систем. Связано это с тем, что лекарственные вещества, главным образом в процессе приготовления лекарственных препаратов и их хранения, под воздействием химических (гидролиз, омыление, окисление, полимеризация, рацемизация и др.), физических (испарение, изменение консистенции, расслаивание, укрупнение частиц) и биологических (прокисание и др.) явлений изменяют свои свойства. С этой целью для стабилизации гомогенных лекарственных систем (растворов для инъекций, глаз ных капель и др.) широко используют различные химические (добавление стабилизаторов, антиоксидантов, консервантов и т.д.) или физические методы (использование неводных растворителей, ампу-лирование в токе инертного газа, параконденсационный способ, нанесение защитных оболочек на таблетки и драже, микрокапсули-рование и др.).

Для стабилизации гетерогенных лекарственных систем (суспензии, эмульсии) используют загустители и эмульгаторы в виде ПАВ и ВМС.

Здесь уместно привести пример "иммобилизованных" лекарственных средств: ферментов, гормонов, мукополисахаридов, железо-производных декстранов и альбумина для лечения анемии; гамма-глобулинов, нуклеиновых кислот, интерферона и др., которые создаются с целью стабилизации и пролонгации их действия (см. подразд. 9.2).

Не менее важной проблемой фармацевтической технологии является продление времени действия лекарственных средств, так как во многих случаях необходимо длительное поддержание строго определенной концентрации препаратов в биожидкостях и тканях организма. Это требование фармакотерапии особо важно соблюдать при приеме антибиотиков, сульфаниламидов и других антибактериальных лекарств, при снижении концентрации которых падает эффективность лечения и вырабатываются резистентные штаммы микроорганизмов, для уничтожения которых требуются более высокие дозы лекарства, а это, в свою очередь, ведет к увеличению побочного действия.

Пролонгированного действия лекарств можно достигнуть использованием различных методов:

· физиологического, который обеспечивает изменение скорости всасывания или выведения вещества из организма. Это наиболее часто достигается путем охлаждения тканей в месте инъекции лекарства, использования кровососной банки или путем введения гипертонических или сосудосуживающих растворов, подавления выделительной функции почек;

· химического - посредством изменения химической структуры лекарственного вещества (путем комплексообразования, полимеризации, этерификации и пр.);

· технологического - за счет подбора носителя с определенными свойствами, изменения вязкости раствора, подбора вида лекарственной формы и т.п. Например, глазные капли с пилокарпином гидрохлоридом, приготовленные на дистиллированной воде, вымываются с поверхности роговицы глаза через 6-8 мин. Эти же

· капли, приготовленные на 1% растворе метилцеллюлозы и имеющие большую вязкость, а значит, и адгезию к поверхности всасывания, удерживаются на ней в течение 1 ч.

Заменив глазные капли мазью, можно увеличить время действия последней по сравнению с водным раствором пилокарпина гидрохлорида почти в 15 раз. Таким образом, изменяя такой технологический показатель, как вязкость или вид лекарственной формы, можно увеличить время действия препарата и его эффективность.

Существуют и другие проблемы в фармацевтической технологии, решение которых может привести к созданию более совершенных лекарственных препаратов, а следовательно, и к более высокой их терапевтической эффективности, например, создание возрастных лекарств, повышение микробной чистоты лекарств, создание более прогрессивной тары и тароукупорочных материалов, внедрение малоотходных и экологически чистых технологий, дальнейшее развитие биотехнологии и т.д., что, в свою очередь, шаг за шагом будет повышать качество и терапевтическую эффективность лекарств.

В последнее время фармакотехнологов и других специалистов привлекает проблема создания лекарств принципиально нового типа, так называемых лекарств направленного действия с заданными фар-макокинетическими свойствами, которые в отличие от традиционных или классических лекарств характеризуются:

· пролонгированным действием;

· контролируемым высвобождением действующих веществ;

· их целевым транспортом к мишени .

Лекарства нового поколения принято называть терапевтическими системами, которые частично или полностью отвечают вышеуказанным требованиям.

Терапевтическая лекарственная система (ТЛС) - это устройство, содержащее лекарственное вещество или вещества, элемент, контролирующий высвобождение лекарственного вещества, платформу, на которой размещена система, и терапевтическую программу.

ТЛС обеспечивает постоянное снабжение организма лекарственными веществами в строго определенный промежуток времени. Они используются как для местного, так и для системного лечения. Примером таких лекарств могут быть "Окусерт", "Прогестасерт", "Трансдерм" и другие, которые являются пассивными системами (см. подразд. 9.9). Имеются образцы активных терапевтических систем, действие которых запрограммировано извне или самолро-граммируется. Такие терапевтические системы создаются за рубежом, дорогостоящие и поэтому не получили широкого распространения в медицинской практике.

Следует отметить, что оптимальную стратегию по созданию современных лекарственных препаратов можно выработать только на базе тщательно спланированных технологических и биофармацевтических экспериментальных исследований и квалифицированной интерпретации полученных данных.

2.1. Биотехнология традиционных лекарств и лекарств будущего

С целью улучшения лечебных свойств традиционных лекарств усилия всех специалистов, разрабатывающих лекарственные препараты, направлены на использование новых технологий их получения, совершенствование составов, повышение специфичности и изучение как можно более полного механизма их действия на различные системы и органы человека. Продвижения в этом направлении все ощутимее и появляется надежда, что лекарственные препараты в следующем тысячелетии станут более действенными и эффективными средствами лечения многих заболеваний. Широко будут применяться лекарственные препараты в виде терапевтических систем и биопродуктов, особенно таких, как пептиды и пробелки, которые практически невозможно получить синтетически. Поэтому становится понятным возрастающее значение биотехнологии для фармацевтической промышленности.

Сегодня биотехнология стремительно выдвигается на передний край научно-технического прогресса. Этому, с одной стороны, способствует бурное развитие современной молекулярной биологии и генетики, опирающихся на достижения химии и физики, а с другой стороны, - острая потребность в новых технологиях, способных улучшить состояние здравоохранения и охраны окружающей среды, а главное - ликвидировать нехватку продовольствия, энергии и минеральных ресурсов.

В качестве первоочередной задачи перед биотехнологией стоит создание и освоение производства лекарственных препаратов для медицины: интерферонов, инсулинов, гормонов, антибиотиков, вакцин, моноклональных антител и других, позволяющих осуществлять раннюю диагностику и лечение сердчено-сосудистых, злокачественных, наследственных, инфекционных, в том числе вирусных заболеваний.

По оценкам специалистов мировой рынок биотехнологической продукции уже к середине 90-х годов составил около 150 млрд долларов. По объему выпускаемой продукции и числу зарегистрированных патентов Япония занимает первое место среди стран, преуспевающих в области биотехнологии, и второе - по производству фармацевтической продукции. В 1979 году на мировой рынок было выпущено 11 новых антибиотиков, 7 из них синтезировано в Японии. В 1980 году фармацевтическая промышленность Японии освоила производство веществ широкой номенклатуры: пеницилли-нов, цефалоспорина С, стрептомицина, полусинтетических антибиотиков второго и третьего поколений, противоопухолевых препаратов и иммуномодуляторов. Среди десяти ведущих мировых производителей интерферона - пять японских. С 1980 года фирмы активно включились в разработку технологий, связанных с иммобилизованными ферментами и клетками. Проводятся активные исследования, направленные на получение термостойких и кислотоустойчивых ферментов. 44% новых продуктов, полученных с помощью биотехнологий, нашли применение в фармации и только 23% - в пищевой или химической промышленности.

Биотехнология оказывает воздействие на различные отрасли промышленности Японии, включая производство вино-водочных изделий, пива, аминокислот, нуклеидов, антибиотиков; рассматривается как одно из самых перспективных направлений развития пищевого и фармацевтического производства и на этом основании включена в исследовательскую программу по созданию новых промышленных технологий. Существует государственная программа, направленная на разработку новых технологий получения гормонов, интерферонов, вакцин, витаминов, аминокислот, антибиотиков и диагностических препаратов.

Второе место после Японии по объему продуктов биотехнологии и первое место по производству фармацевтической продукции принадлежит США. На антибиотики приходится 12% мировой продукции. Значительные успехи достигнуты в области синтеза инсулина, гормона роста человека, интерферона, фактора свертывания крови VIII, диагностических тестов, вакцины против гепатита В и других лекарственных препаратов, а также непрерывного процесса конверсии сахара в этиловый спирт. В 1983 году был синтезирован лейкоцитарный интерферон человека высокой чистоты. Методами генной инженерии овладели многие фармацевтические фирмы США. Быстро развиваются средства информации, связанные с биотехнологией. Определенные успехи в области биотехнологии имеются и в других странах мира.

Понятие "биотехнология" собирательное и охватывает такие области, как ферментационная технология, применение биофакторов с использованием иммобилизованных микроорганизмов или энзимов, генная инженерия, иммунная и белковая технологии, технология с использованием клеточных культур как животного, так и растительного происхождения.

Биотехнология - это совокупность технологических методов, в том числе и генной инженерии, использующих живые организмы и биологические процессы для производства лекарственных средств, или наука о разработке и применении живых систем, а также неживых систем биологического происхождения в рамках технологических процессов и индустриального производства.

Современная биотехнология - это химия, где изменение и превращение веществ происходит с помощью биологических процессов. В острой конкуренции успешно развиваются две химии: синтетическая и биологическая. Синтетическая химия, сочетая и перетасовывая атомы, переделывая молекулы, создавая новые вещества, неведомые в природе, окружила нас новым миром, который стал привычным и необходимым. Это - лекарства, моющие средства и красители, цемент, бетон и бумага, синтетические ткани и меха, пластинки и драгоценные камни, духи и искусственные алмазы. Но чтобы получить вещества "второй природы" необходимы жесткие условия и специфические катализаторы. Например, связывание азота происходит в промышленных прочных аппаратах при высокой температуре и огромном давлении. При этом в воздух выбрасываются столбы дыма, а в реки - потоки сточных вод. Для азотофиксирующих бактерий этого совсем не требуется. Имеющиеся в их распоряжении энзимы осуществляют эту реакцию в мягких условиях, образуя чистый продукт без отходов. Но самое неприятное заключается в том, что пребывание человека в окружении "второй природы" стало оборачиваться аллергией и другими опасностями. Неплохо бы держаться поближе к природе-матери. И если делать искусственные ткани, пленки, то хотя бы из микробного белка, если применять лекарственные препараты, то прежде всего те, которые вырабатываются в организме. Отсюда вырисовываются перспективы развития и использования в фармацевтической промышленности биотехнологий, где применяются живые клетки (в основном такие микроорганизмы, как бактерии и дрожжевые грибки или отдельные энзимы, выполняющие роль катализаторов только определенных химических реакций). Обладая феноменальной избирательностью, энзимы осуществляют одну-единственную реакцию и позволяют получить чистый продукт без отходов.

Однако энзимы нестойкие и быстро разрушаются, например, при повышении температуры трудно выделяются, их нельзя использовать многократно. Это и обусловило, главным образом, развитие науки об обездвиженных (иммобилизованных) ферментах. Основа, на которую "сажают" фермент, может иметь вид гранул, волокон, пленок из полимеров, стекла, керамики. Потери энзима при этом минимальны, а активность сохраняется месяцами. В настоящее время научились получать иммобилизованные бактерии, которые вырабатывают энзимы. Это упростило их использование в производстве и сделало метод более дешевым (не надо выделять энзим, очищать его). Кроме того, бактерии работают в десять раз дольше, что сделало технологический процесс экономичнее й проще. Традиционная ферментационная технология превратилась в биотехнологию со всеми признаками передовой технологии.

Ферментные технологии с большим экономическим эффектом стали применять для получения чистых аминокислот, переработки крахмалосодержащего сырья (например, кукурузного зерна в сироп, состоящий из глюкозы и фруктоы). За последние годы это производство превратилось в многотоннажное. Развиваются производства по переработке опилок, соломы, бытовых отходов в кормовой белок или спирт, который используют для замены бензина. Ферменты сегодня широко используются в медицине как фиброиолитические препараты (фибринолизин + гепарин, стрептолиаза); при расстройствах пищеварения (пепсин + хлористоводородная кислота, пепси-дил, абомин, панкреатин, ораза, панкурмен, фестал, дигестал, три-фермент, холензим и др.); для лечения гнойных ран, При образовании спаек, рубцов после ожогов и операций и т.д. Биотехнология позволяет получать большое количество ферментов медицинского назначения. Их используют для растворения тромбов, лечения наследственных заболеваний, удаления нежизнеспособных, денатурированных структур, клеточных и тканевых фрагментов, освобождения организма от токсических веществ. Так, с помощью тромболи-тических ферментов (стрептокиназы, урокиназы) спасена жизнь многим больным с тромбозом конечностей, легких, коронарных сосудов сердца. Протеазы в современной медицине применяются для освобождения организма от патологических продуктов, для лечения ожогов.

Известно около 200 наследственных заболеваний, обусловленных дефицитом какого-либо фермента или иного белкового фактора. В настоящее время делаются попытки лечения этих заболеваний с применением ферментов.

Новые возможности открывает генная инженерия и другие методы биотехнологии в производстве антибиотиков, обладающих высокой избирательной физиологической активностью по отношению к определенным группам микроорганизмов. Однако антибиотики имеют и ряд недостатков (токсичность, аллергенность, устойчивость патогенных микроорганизмов и др.), которые существенно можно ослабить за счет их химической модификации (пеницилли-ны, цефалоспорины), мутасинтеза, генной инженерии и других способов. Многообещающим подходом может служить инкапсулирование антибиотиков, в частности, включение их в липосомы, что позволяет прицельно доставлять лекарственное вещество только к определенным органам и тканям, повышает его эффективность и снижает побочное действие.

С помощью генной инженерии можно заставить бактерии вырабатывать интерферон - белок, выделяемый клетками человека в низких концентрациях при попадании в организм вируса. Он усиливает иммунитет организма, подавляет размножение аномальных клеток (противоопухолевое действие), используется для лечения болезней, вызываемых вирусами герпеса, бешенства, гепатитов, цитомегаловирусом, вызывающим опасное поражение сердца, а также для профилактики вирусных инфекций. Вдыхание аэрозоля интерферона позволяет предупредить развитие ОРЗ. Интерфероны оказывают лечебное действие при заболевании раком груди, кожи, гортани, легких, мозга, а также рассеяного склероза. Они полезны при лечении лиц, страдающих приобретенными иммунодефицитами (рассеянной миеломой и саркомой Капоци).

В организме человека вырабатывается несколько классов интерферона: лейкоцитарный (а), фибробластный (р-интерферон, удобный для массового производства, поскольку фибробласты в отличие от лейкоцитов размножаются в культуре), иммунный (у) из Т-лим-фоцитов и е-интерферон, образуемый эпителиальными клетками.

До введения методов генной инженерии интерфероны получали из лейкоцитов донорской крови. Технология сложная и дорогостоящая: из 1 л крови получали 1 мг интерферона (одна доза для инъекций).

В настоящее время а-, (3- и у-интерфероны получают с применением штамма E.coli, дрожжей, культивируемых клеток насекомых (Dro-zophila). Очищают с использованием моноклональных (клон - совокупность клеток или особей, произошедших от общего предка путем бесполого размножения) антител или другими способами.

Биотехнологическим методом получают и интерлейкины - сравнительно короткие (около 150 аминокислотных остатков) полипептиды, участвующие в организации иммунного ответа. Образуются в организме определенной группой лейкоцитов (микрофагами) в ответ на введение антигена. Используются как лечебные средства при иммунных расстройствах. Путем клонирования соответствующих генов в E.coli или культивирования лимфоцитов in vitro получают интерлейкин-L (для лечения ряда опухолевых заболеваний), фактор крови VIII (культивированием клеток млекопитающих), фактор IX (необходим для терапии гемофилии), а также фактор роста }